汪 露，曾昭豪，羅 宏，岑海媚，張 譽(yù)

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510632)

肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis, HCP)以頭痛起病者多見，另外腦神經(jīng)受累、癲癇、共濟(jì)失調(diào)等也比較常見[1]。HCP被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病[2]。該病起病隱匿，病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制多種多樣，誤診和漏診情況時有發(fā)生。現(xiàn)將我院近期診治的HCP 2例結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討其可能的發(fā)病機(jī)制和早期診治的過程。

1 臨床資料

例1 女，33歲。因“陣發(fā)性右側(cè)顳頂部脹痛伴右眼流淚10天”于2015年9月9日入院?；颊哂谌朐呵?0天無明顯誘因下出現(xiàn)右顳部疼痛，呈持續(xù)性脹痛，持續(xù)數(shù)小時，發(fā)作時伴右眼流淚，休息后略有緩解，無視物模糊及視物變形等情況。

1年前患者曾出現(xiàn)右枕部跳痛發(fā)作，之后未再發(fā)作。自起病以來，四肢活動正常，無明顯飲食和二便等異常情況?；颊咭鸦橐延?，否認(rèn)高血壓和家族遺傳病病史，個人史及月經(jīng)史無特殊。體格檢查：血壓106/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意識清楚，對答切題。雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼球活動自如，未見眼震。雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力正常，指鼻試驗(yàn)、閉目難立征(-)，四肢感覺對稱存在。雙側(cè)腱反射對稱存在。頸軟，雙側(cè)克氏征(-)。內(nèi)科查體無明顯異常。輔助檢查：三大常規(guī)、甲狀腺功能測定五項(xiàng)、風(fēng)濕十二項(xiàng)+病毒全套均未見明顯異常，生化:載脂蛋白A: 1.89 g/L、載脂蛋白B: 1.12 g/L;血沉(ESR)：13 mm/1 h; 腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力235 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，IgG: 30.8 g/L, 清亮腦脊液，腦脊液常規(guī)及生化均未見異常。顱腦MR增強(qiáng)掃描：符合影像學(xué)特征：雙側(cè)小腦幕、大腦鐮、額頂部呈局灶性增厚并明顯強(qiáng)化(圖1)。頭顱CT未見明顯異常。診療經(jīng)過：住院期間使用地塞米松(10 mg)治療，2015-11-05患者在全身麻醉插管下右側(cè)上頜竇囊腫切除術(shù)，出院后換成醋酸潑尼松(50 mg), 后期隨訪患者頭痛改善。

圖1 例1顱腦MRI檢查 a. 右側(cè)上頜竇及左側(cè)篩竇黏膜下囊腫，大小約1.4 cm×1.1 cm(白色箭頭所示)。b～e. 分別示腦膜局灶性增厚，腦膜強(qiáng)化(白色箭頭所示)。f. CT靜脈成像未見明顯異常

例2 女，65歲，患者因“反復(fù)頭痛2年，進(jìn)行性右眼視力喪失10個月”于2020年8月17日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)右顳區(qū)疼痛，隱隱作痛，可忍受，持續(xù)時間不詳，未予重視。10個月前，無明顯誘因出現(xiàn)右眼視物模糊，期間視物模糊有好轉(zhuǎn)，無視物重影，日常生活不受影響，曾于外院就診，具體情況不詳。7個月前，右側(cè)顳區(qū)疼痛加重，呈跳動樣，持續(xù)時間較長，夜間為甚，嚴(yán)重時疼痛不能忍受，需服用止痛藥疼痛才能緩解，伴右側(cè)頂枕麻木，皮膚未見皮疹、皰疹。頭痛與體位無明顯相關(guān)。視物模糊較前明顯加重，僅有光感。無眼瞼下垂，無復(fù)視，無眼球活動障礙。4個月前，上述癥狀加重，每日需止痛藥才能緩解疼痛，伴右眼完全失明。神經(jīng)查體：意識清楚，對答切題，記憶力、定向力、計(jì)算力正常。雙側(cè)瞳孔等圓等大，直徑約3 mm，左眼直接對光反射和間接對光反射靈敏，右眼直接反射遲鈍，間接對光反射靈敏，右眼全盲，雙眼球活動自如，未見眼震。雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力正常，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)、閉目難立征(-)，四肢感覺對稱存在。雙側(cè)腱反射對稱存在。病理征(-)。腦膜刺激征陰性。內(nèi)科查體無明顯異常。輔助檢查：三大常規(guī)、生化全套、甲狀腺功能、病毒全套、血清維生素6項(xiàng)檢測、風(fēng)濕組套、抗可溶性抗原(ENA)譜等大致正常。腦脊液抗視神經(jīng)脊髓炎(NMO)/水通道蛋白4(AQP4)抗體IgG、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體IgG、抗MBP抗體IgG陰性。血清免疫球蛋白+補(bǔ)體7項(xiàng)：補(bǔ)體C1q: 303.6 mg/L(157～237 mg/L)、補(bǔ)體C4: 404 mg/L(100～400 mg/L)、超敏C反應(yīng)蛋白:13.31 mg/L(炎癥>10 mg/L)、κ-免疫球蛋白輕鏈:5.54 g/L(1.7～3.7 g/L)、λ-免疫球蛋白輕鏈:2.4 g/L(0.9～2.1 g/L)、類風(fēng)濕因子(RF): 54.4 IU/ml(0～30 IU/ml)。2020-8-18腰椎穿刺：腦脊液壓力310 mmH2O，腦脊液生化+腦脊液IgG測定：腺苷脫氨酶(ADA): 2 U/L、葡萄糖(GLU): 3.44 mmol/L、微量蛋白(MTP): 654 mg/L。腦脊液(CSF):白細(xì)胞計(jì)數(shù):7×106/L。顱腦MR增強(qiáng)掃描+眼眶+視神經(jīng)MR平掃：符合和視神經(jīng)周圍腦膜炎影像學(xué)改變：小腦幕條帶狀強(qiáng)化，呈“奔馳征”，大腦鐮及其鄰近硬腦膜彌漫性強(qiáng)化(圖2)。MRV及ESWAN序列未見明顯異常。視覺誘發(fā)電位示：右側(cè)視覺傳導(dǎo)通路嚴(yán)重受損。眼底檢查：①右視神經(jīng)萎縮；②左視盤水腫。診療經(jīng)過：住院期間予地塞米松(15 mg)治療，視力未見改善。2020-8-24腰椎穿刺：腦脊液壓力170 mmH2O，外觀清亮，細(xì)胞、生化、IgG均未見異常，腦脊液病理可見少許淋巴細(xì)胞浸潤。頭痛較前改善后出院。

圖2 例2顱腦MRI檢查 a. T1WI顯示小腦腱膜肥大伴增強(qiáng)，呈“奔馳征”。 b. 冠狀位T1WI增強(qiáng)掃描顯示右海綿竇增寬。 c～e. T1WI腦膜彌漫性增厚，腦膜強(qiáng)化。 f. T1WI示右視神經(jīng)的后段比對側(cè)稍厚，并且環(huán)狀增強(qiáng)(白色箭頭所示)

2 討 論

HCP根據(jù)病因可分為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎 (idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP)和繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎(secondary hypertrophic cranialpachymeningitis，SHCP)，前者發(fā)病機(jī)制未明，自身免疫因素可能在其發(fā)展中起重要作用[3], 臨床發(fā)現(xiàn)IHCP可與全身疾病并存，例如結(jié)節(jié)病、Wegener's肉芽腫病、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和IgG4相關(guān)疾病等[4-5]。后者多繼發(fā)于感染性疾病(結(jié)核病、梅毒、真菌、細(xì)菌、萊姆病)、惡性腫瘤、淋巴瘤等[6-7]。近年來越來越多文獻(xiàn)報(bào)道SHCP繼發(fā)于一些感染性疾病，病原菌通過顱骨骨折處、鼻竇等頭面部鄰近器官感染硬腦膜是最主要的原因，硬腦膜活檢或細(xì)菌培養(yǎng)可進(jìn)一步證實(shí)病原菌的存在[8]。本組2例患者，均為女性，例1患者存在慢性鼻竇炎癥，病因考慮為耳鼻與腦膜臨近, 可能為耳鼻相關(guān)炎癥侵襲硬腦膜引起。該患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)明顯。例2患者免疫相關(guān)指標(biāo)部分異常，排除了感染和腫瘤因素，考慮為IHCP。

頭痛是HCP最常見的臨床表現(xiàn)，大部分患者以頭痛為首發(fā)或主要癥狀[1]。慢性偏頭痛是HCP患者最常見的頭痛模式，頭痛的部位與肥厚的炎性硬腦膜高度相關(guān)[9]。頭痛原因可能與炎癥刺激肥厚的硬腦膜有關(guān)[10]，亦有文獻(xiàn)報(bào)道肥厚的硬腦膜組織壓迫靜脈竇影響靜脈回流導(dǎo)致顱高壓而致頭痛[11]。本組2例患者均以頭痛為首發(fā)癥狀，而且視神經(jīng)也有受累表現(xiàn)，腦神經(jīng)損害是除頭痛以外的第二個常見臨床表現(xiàn)。Dash等[12]研究表明視神經(jīng)是最常受累的顱神經(jīng), 視力下降是最常見的視神經(jīng)受累表現(xiàn)之一；部分患者還會出現(xiàn)小腦癥狀和癲癇發(fā)作，需要仔細(xì)鑒別。

目前國際上尚無HCP公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HCP的診斷需要基于腦神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)和硬腦膜活檢。HCP是一種罕見且極容易誤診的疾病。因此，在診斷過程中需與低顱壓綜合征、蛛網(wǎng)膜下腔出血、靜脈竇血栓形成、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤等疾病進(jìn)行仔細(xì)鑒別[13-14]。Yao等[15]近期報(bào)道了誤診為腦膜瘤1例，強(qiáng)調(diào)腦膜瘤也應(yīng)作為HCP鑒別診斷的一部分。同時需除外各種繼發(fā)原因, 結(jié)合顱腦MRI檢查, 可對本病做出臨床診斷。其中影像學(xué)檢查對本病具有指導(dǎo)意義，尤其是頭顱MR增強(qiáng)[16]。典型 HCP的MRI表現(xiàn)為硬膜、小腦幕、大腦鐮等局部或彌散性增厚或結(jié)節(jié)樣增生，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，少數(shù)病灶相鄰部位腦白質(zhì)內(nèi)可見T2高信號的病灶，提示腦實(shí)質(zhì)受到損害。當(dāng)然，HCP的確診還得依靠病理活檢，硬腦膜活檢可見硬腦膜纖維組織明顯增生, 呈同心排列, 可見玻璃樣變性或干酪樣壞死, 伴有炎性細(xì)胞浸潤, 主要為淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等[17-18]。因臨床實(shí)施病理檢查者較少，故多數(shù)患者只能據(jù)癥狀、體征及影像學(xué)作出臨床診斷，本文中2例患者亦是如此。

HCP的一線治療是糖皮質(zhì)激素，也可以選擇免疫抑制劑[19]。本文中2例頭痛患者在使用激素治療后均有不同程度的緩解，如果后期激素控制不佳或者病情反復(fù)發(fā)作，可考慮加用免疫抑制劑。同時，對于SHCP患者應(yīng)根據(jù)病因進(jìn)行對癥治療，比如抗病毒、抗真菌、抗結(jié)核等；在此基礎(chǔ)上可選擇糖皮質(zhì)激素沖擊治療。IHCP多與自身免疫疾病有關(guān), 如果不進(jìn)行治療，IHCP經(jīng)常會進(jìn)展，一般采用激素大劑量沖擊治療后, 小劑量長期口服治療, 但激素治療的劑量療程并無統(tǒng)一的結(jié)論。在Tariq 等[20]長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇激素治療不僅會改善和穩(wěn)定視神經(jīng)病變，對步態(tài)不平衡，偏癱和癲癇也有一定的療效。然而在Uchida 等[21]研究中指出，HCP患者復(fù)發(fā)率高達(dá)16%～50%。因此，在激素治療無效時可加用免疫抑制劑, 尤其是霉酚酸酯，對激素抵抗是不錯的選擇[22]。另外，對于無法明確病因的IHCP 或有壓迫癥狀的HCP患者首選手術(shù)治療，以徹底清除病灶。

綜上所述，HCP發(fā)病率雖低，但對于慢性頭痛及同時存在多發(fā)性顱神經(jīng)癥狀的患者應(yīng)該警惕HCP的可能。在臨床上，在追蹤原發(fā)病的同時，還應(yīng)注意篩查繼發(fā)因素，例如是否合并系統(tǒng)性血管炎、結(jié)締組織疾病等自身免疫性疾病或惡性腫瘤相關(guān)疾病[23]。該病確診有賴于病理活檢，但在臨床實(shí)踐中，這項(xiàng)有創(chuàng)檢查很難得到患者的配合。我們發(fā)現(xiàn)MRI增強(qiáng)對本病的診斷具有指導(dǎo)意義，同時結(jié)合患者癥狀不難做出臨床診斷, 可明顯減少了漏診和誤診的概率。