汪 露，曾昭豪，羅 宏，岑海媚，張 譽

(暨南大學附屬第一醫(yī)院 神經內科，廣東 廣州 510632)

肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis, HCP)以頭痛起病者多見，另外腦神經受累、癲癇、共濟失調等也比較常見[1]。HCP被認為是一種自身免疫性疾病[2]。該病起病隱匿，病因復雜，發(fā)病機制多種多樣，誤診和漏診情況時有發(fā)生。現(xiàn)將我院近期診治的HCP 2例結合文獻進行分析，探討其可能的發(fā)病機制和早期診治的過程。

1 臨床資料

例1 女，33歲。因“陣發(fā)性右側顳頂部脹痛伴右眼流淚10天”于2015年9月9日入院。患者于入院前10天無明顯誘因下出現(xiàn)右顳部疼痛，呈持續(xù)性脹痛，持續(xù)數(shù)小時，發(fā)作時伴右眼流淚，休息后略有緩解，無視物模糊及視物變形等情況。

1年前患者曾出現(xiàn)右枕部跳痛發(fā)作，之后未再發(fā)作。自起病以來，四肢活動正常，無明顯飲食和二便等異常情況?；颊咭鸦橐延?，否認高血壓和家族遺傳病病史，個人史及月經史無特殊。體格檢查：血壓106/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意識清楚，對答切題。雙側瞳孔等圓等大，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼球活動自如，未見眼震。雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力正常，指鼻試驗、閉目難立征(-)，四肢感覺對稱存在。雙側腱反射對稱存在。頸軟，雙側克氏征(-)。內科查體無明顯異常。輔助檢查：三大常規(guī)、甲狀腺功能測定五項、風濕十二項+病毒全套均未見明顯異常，生化:載脂蛋白A: 1.89 g/L、載脂蛋白B: 1.12 g/L;血沉(ESR)：13 mm/1 h; 腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力235 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，IgG: 30.8 g/L, 清亮腦脊液，腦脊液常規(guī)及生化均未見異常。顱腦MR增強掃描：符合影像學特征：雙側小腦幕、大腦鐮、額頂部呈局灶性增厚并明顯強化(圖1)。頭顱CT未見明顯異常。診療經過：住院期間使用地塞米松(10 mg)治療，2015-11-05患者在全身麻醉插管下右側上頜竇囊腫切除術，出院后換成醋酸潑尼松(50 mg), 后期隨訪患者頭痛改善。

圖1 例1顱腦MRI檢查 a. 右側上頜竇及左側篩竇黏膜下囊腫，大小約1.4 cm×1.1 cm(白色箭頭所示)。b～e. 分別示腦膜局灶性增厚，腦膜強化(白色箭頭所示)。f. CT靜脈成像未見明顯異常

例2 女，65歲，患者因“反復頭痛2年，進行性右眼視力喪失10個月”于2020年8月17日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)右顳區(qū)疼痛，隱隱作痛，可忍受，持續(xù)時間不詳，未予重視。10個月前，無明顯誘因出現(xiàn)右眼視物模糊，期間視物模糊有好轉，無視物重影，日常生活不受影響，曾于外院就診，具體情況不詳。7個月前，右側顳區(qū)疼痛加重，呈跳動樣，持續(xù)時間較長，夜間為甚，嚴重時疼痛不能忍受，需服用止痛藥疼痛才能緩解，伴右側頂枕麻木，皮膚未見皮疹、皰疹。頭痛與體位無明顯相關。視物模糊較前明顯加重，僅有光感。無眼瞼下垂，無復視，無眼球活動障礙。4個月前，上述癥狀加重，每日需止痛藥才能緩解疼痛，伴右眼完全失明。神經查體：意識清楚，對答切題，記憶力、定向力、計算力正常。雙側瞳孔等圓等大，直徑約3 mm，左眼直接對光反射和間接對光反射靈敏，右眼直接反射遲鈍，間接對光反射靈敏，右眼全盲，雙眼球活動自如，未見眼震。雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力正常，指鼻試驗、跟膝脛試驗、閉目難立征(-)，四肢感覺對稱存在。雙側腱反射對稱存在。病理征(-)。腦膜刺激征陰性。內科查體無明顯異常。輔助檢查：三大常規(guī)、生化全套、甲狀腺功能、病毒全套、血清維生素6項檢測、風濕組套、抗可溶性抗原(ENA)譜等大致正常。腦脊液抗視神經脊髓炎(NMO)/水通道蛋白4(AQP4)抗體IgG、抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體IgG、抗MBP抗體IgG陰性。血清免疫球蛋白+補體7項：補體C1q: 303.6 mg/L(157～237 mg/L)、補體C4: 404 mg/L(100～400 mg/L)、超敏C反應蛋白:13.31 mg/L(炎癥>10 mg/L)、κ-免疫球蛋白輕鏈:5.54 g/L(1.7～3.7 g/L)、λ-免疫球蛋白輕鏈:2.4 g/L(0.9～2.1 g/L)、類風濕因子(RF): 54.4 IU/ml(0～30 IU/ml)。2020-8-18腰椎穿刺：腦脊液壓力310 mmH2O，腦脊液生化+腦脊液IgG測定：腺苷脫氨酶(ADA): 2 U/L、葡萄糖(GLU): 3.44 mmol/L、微量蛋白(MTP): 654 mg/L。腦脊液(CSF):白細胞計數(shù):7×106/L。顱腦MR增強掃描+眼眶+視神經MR平掃：符合和視神經周圍腦膜炎影像學改變：小腦幕條帶狀強化，呈“奔馳征”，大腦鐮及其鄰近硬腦膜彌漫性強化(圖2)。MRV及ESWAN序列未見明顯異常。視覺誘發(fā)電位示：右側視覺傳導通路嚴重受損。眼底檢查：①右視神經萎縮；②左視盤水腫。診療經過：住院期間予地塞米松(15 mg)治療，視力未見改善。2020-8-24腰椎穿刺：腦脊液壓力170 mmH2O，外觀清亮，細胞、生化、IgG均未見異常，腦脊液病理可見少許淋巴細胞浸潤。頭痛較前改善后出院。

圖2 例2顱腦MRI檢查 a. T1WI顯示小腦腱膜肥大伴增強，呈“奔馳征”。 b. 冠狀位T1WI增強掃描顯示右海綿竇增寬。 c～e. T1WI腦膜彌漫性增厚，腦膜強化。 f. T1WI示右視神經的后段比對側稍厚，并且環(huán)狀增強(白色箭頭所示)

2 討 論

HCP根據(jù)病因可分為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎 (idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP)和繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎(secondary hypertrophic cranialpachymeningitis，SHCP)，前者發(fā)病機制未明，自身免疫因素可能在其發(fā)展中起重要作用[3], 臨床發(fā)現(xiàn)IHCP可與全身疾病并存，例如結節(jié)病、Wegener's肉芽腫病、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎和IgG4相關疾病等[4-5]。后者多繼發(fā)于感染性疾病(結核病、梅毒、真菌、細菌、萊姆病)、惡性腫瘤、淋巴瘤等[6-7]。近年來越來越多文獻報道SHCP繼發(fā)于一些感染性疾病，病原菌通過顱骨骨折處、鼻竇等頭面部鄰近器官感染硬腦膜是最主要的原因，硬腦膜活檢或細菌培養(yǎng)可進一步證實病原菌的存在[8]。本組2例患者，均為女性，例1患者存在慢性鼻竇炎癥，病因考慮為耳鼻與腦膜臨近, 可能為耳鼻相關炎癥侵襲硬腦膜引起。該患者經糖皮質激素治療后好轉明顯。例2患者免疫相關指標部分異常，排除了感染和腫瘤因素，考慮為IHCP。

頭痛是HCP最常見的臨床表現(xiàn)，大部分患者以頭痛為首發(fā)或主要癥狀[1]。慢性偏頭痛是HCP患者最常見的頭痛模式，頭痛的部位與肥厚的炎性硬腦膜高度相關[9]。頭痛原因可能與炎癥刺激肥厚的硬腦膜有關[10]，亦有文獻報道肥厚的硬腦膜組織壓迫靜脈竇影響靜脈回流導致顱高壓而致頭痛[11]。本組2例患者均以頭痛為首發(fā)癥狀，而且視神經也有受累表現(xiàn)，腦神經損害是除頭痛以外的第二個常見臨床表現(xiàn)。Dash等[12]研究表明視神經是最常受累的顱神經, 視力下降是最常見的視神經受累表現(xiàn)之一；部分患者還會出現(xiàn)小腦癥狀和癲癇發(fā)作，需要仔細鑒別。

目前國際上尚無HCP公認的診斷標準。HCP的診斷需要基于腦神經影像學表現(xiàn)和硬腦膜活檢。HCP是一種罕見且極容易誤診的疾病。因此，在診斷過程中需與低顱壓綜合征、蛛網(wǎng)膜下腔出血、靜脈竇血栓形成、顱內轉移瘤等疾病進行仔細鑒別[13-14]。Yao等[15]近期報道了誤診為腦膜瘤1例，強調腦膜瘤也應作為HCP鑒別診斷的一部分。同時需除外各種繼發(fā)原因, 結合顱腦MRI檢查, 可對本病做出臨床診斷。其中影像學檢查對本病具有指導意義，尤其是頭顱MR增強[16]。典型 HCP的MRI表現(xiàn)為硬膜、小腦幕、大腦鐮等局部或彌散性增厚或結節(jié)樣增生，增強掃描明顯強化，少數(shù)病灶相鄰部位腦白質內可見T2高信號的病灶，提示腦實質受到損害。當然，HCP的確診還得依靠病理活檢，硬腦膜活檢可見硬腦膜纖維組織明顯增生, 呈同心排列, 可見玻璃樣變性或干酪樣壞死, 伴有炎性細胞浸潤, 主要為淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和成纖維細胞等[17-18]。因臨床實施病理檢查者較少，故多數(shù)患者只能據(jù)癥狀、體征及影像學作出臨床診斷，本文中2例患者亦是如此。

HCP的一線治療是糖皮質激素，也可以選擇免疫抑制劑[19]。本文中2例頭痛患者在使用激素治療后均有不同程度的緩解，如果后期激素控制不佳或者病情反復發(fā)作，可考慮加用免疫抑制劑。同時，對于SHCP患者應根據(jù)病因進行對癥治療，比如抗病毒、抗真菌、抗結核等；在此基礎上可選擇糖皮質激素沖擊治療。IHCP多與自身免疫疾病有關, 如果不進行治療，IHCP經常會進展，一般采用激素大劑量沖擊治療后, 小劑量長期口服治療, 但激素治療的劑量療程并無統(tǒng)一的結論。在Tariq 等[20]長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，皮質類固醇激素治療不僅會改善和穩(wěn)定視神經病變，對步態(tài)不平衡，偏癱和癲癇也有一定的療效。然而在Uchida 等[21]研究中指出，HCP患者復發(fā)率高達16%～50%。因此，在激素治療無效時可加用免疫抑制劑, 尤其是霉酚酸酯，對激素抵抗是不錯的選擇[22]。另外，對于無法明確病因的IHCP 或有壓迫癥狀的HCP患者首選手術治療，以徹底清除病灶。

綜上所述，HCP發(fā)病率雖低，但對于慢性頭痛及同時存在多發(fā)性顱神經癥狀的患者應該警惕HCP的可能。在臨床上，在追蹤原發(fā)病的同時，還應注意篩查繼發(fā)因素，例如是否合并系統(tǒng)性血管炎、結締組織疾病等自身免疫性疾病或惡性腫瘤相關疾病[23]。該病確診有賴于病理活檢，但在臨床實踐中，這項有創(chuàng)檢查很難得到患者的配合。我們發(fā)現(xiàn)MRI增強對本病的診斷具有指導意義，同時結合患者癥狀不難做出臨床診斷, 可明顯減少了漏診和誤診的概率。