高 莉，褚 璇

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221000)

隨著人們生活水平的提高，糖尿病患病率日益升高，并以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)為主。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，其主要包括肥胖、高血糖、高血壓和血脂異常[1]。研究顯示，MS患者進(jìn)展為T2DM的風(fēng)險明顯增加[2]。T2DM人群中MS的發(fā)病率也較高[3]。持續(xù)的糖脂代謝異常，會對心臟、腎臟、腦血管等組織器官造成慢性損害，嚴(yán)重危害人類健康[4]。對于T2DM伴MS人群，除了重視血糖達(dá)標(biāo)外，血脂、血壓以及肥胖相關(guān)代謝情況不容忽視。達(dá)格列凈是一種選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2)抑制劑，可通過促進(jìn)尿糖排泄，達(dá)到改善血糖及調(diào)節(jié)血壓、血脂等作用[5]。利拉魯肽作為新型降糖藥, 是胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)類似物，能有效提高胰島素釋放和抑制食欲，從而降低血糖、改善肥胖[6]。本研究旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM伴MS患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2019年6月至2020年8月我院收治的T2DM伴MS患者52例，年齡40～70歲，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平7%～11%。按1∶1隨機(jī)分為對照組和觀察組。所有患者均符合《中國2型糖尿病防治指南》[7]中T2DM及《中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議》[8]中MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型及其他類型糖尿病者；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全及急性腦血管病變、惡性腫瘤、尿路感染者；妊娠、哺乳及精神病者。

1.2方法 所有患者均進(jìn)行健康教育、飲食調(diào)控、運動指導(dǎo)、藥物使用培訓(xùn)及不良反應(yīng)的識別、處理及記錄。對照組使用利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司)治療，每日1次，早餐前皮下注射。起始劑量為0.6 mg/d, 治療1周后，可耐受情況下劑量增加至1.2 mg/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司)治療，每日1次，每次10 mg，早餐前口服。所有患者均維持原有降壓、降脂方案。整個治療療程為12周。

1.3觀察指標(biāo) 記錄兩組治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、HbA1c、體重指數(shù)(BMI)[體重(kg)/身高(m2)]、腰圍、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5]、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β) [(20×FINS)/(FPG-3.5)]等指標(biāo)。同時記錄觀察期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組性別、年齡、病程、腰圍、BMI、HbA1c等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2血糖代謝及胰島功能指標(biāo)比較 療程結(jié)束后，兩組血糖代謝及胰島功能指標(biāo)均較基線水平明顯改善(P<0.05)。治療后，與對照組比較，觀察組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR水平降低明顯，而FINS、HOMA-β明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血糖代謝及胰島功能指標(biāo)比較

2.3BMI、腰圍、血壓和血脂代謝指標(biāo)比較 與基線比較，兩組治療后的BMI、腰圍、血壓和血脂代謝指標(biāo)均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組BMI、腰圍、SBP、DBP、TC及TG水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)，而LDL-C無明顯差異(P>0.05)，見表3～4。

表3 兩組BMI、腰圍和血壓指標(biāo)比較

表4 兩組血脂代謝指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng)比較 治療期間，對照組出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐2例，經(jīng)對癥處理后可耐受；觀察組出現(xiàn)明顯胃腸道反應(yīng)1例，尿路感染1例，經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

T2DM已是蔓延全球的重要的慢性非傳染性疾病，其防控面臨巨大挑戰(zhàn)。T2DM與MS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[9]。對于T2DM伴MS的患者，降糖策略不能單純以降糖為目標(biāo)，同時應(yīng)兼顧體重、血壓及血脂代謝的調(diào)控，甚至兼顧胰島功能保護(hù)方面，才能更好地減少全身組織臟器的損害。達(dá)格列凈作為高選擇性SGLT2抑制劑，可促進(jìn)尿液中葡萄糖排泄，達(dá)到降糖、降血壓與減輕體重的作用[10-11]。利拉魯肽屬于GLP-1類似物，與天然GLP-1具有高度同源性，能有效降低血糖，同時調(diào)控體重、抑制胰島β細(xì)胞凋亡[12]。

本研究中，對照組應(yīng)用利拉魯肽，觀察組在其基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈治療，結(jié)果顯示，觀察組與對照組相比在降低血糖、改善胰島素抵抗與胰島功能方面效果顯著。這說明達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽較利拉魯肽單藥更能顯著改善T2DM伴MS患者的血糖代謝指標(biāo)及胰島功能情況。有研究證實，達(dá)格列凈能有效降低FPG、2 hPG和HbA1c[11, 13]。利拉魯肽可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化和胰島素分泌，并作用于α細(xì)胞以抑制胰高血糖素分泌，從而有效降低血糖及保護(hù)胰島功能[6]。本研究結(jié)果與一項真實世界研究結(jié)果相符，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療能在積極降低血糖的同時，兼有減輕胰島素抵抗和改善胰島功能的效果[14]。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組在降低BMI、腰圍、血壓和血脂方面的作用優(yōu)于對照組，這提示達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽較利拉魯肽單藥更加有助于改善肥胖狀態(tài)和血壓、脂代謝水平。有研究報道，利拉魯肽通過減緩胃排空，增加飽腹感，抑制食欲，從而降低體質(zhì)量[15]。而達(dá)格列凈降低體重的可能機(jī)制與滲透性利尿引起的體液丟失及內(nèi)臟和皮下脂肪的分解相關(guān)[16]。另外，達(dá)格列凈對血脂譜有良好的作用，可降低TG、升高HDL-C水平[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽降壓的優(yōu)勢可能是由于血糖的良好控制、體重的下降和胰島素抵抗的減輕及達(dá)格列凈額外的利尿、利鈉效應(yīng)和降尿酸作用[16, 18-19]。此外，治療期間兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要集中在胃腸道反應(yīng)和泌尿系感染方面，可能與尿液高糖環(huán)境促進(jìn)細(xì)菌增殖有關(guān)[20]，結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實了達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療有很高的安全性。

綜上所述，對于T2DM伴MS患者，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療可有效控制血糖，降低體重、改善肥胖狀態(tài)，調(diào)控血壓和血脂代謝，同時減輕胰島素抵抗和改善胰島功能，且安全性好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。