陳禮龍，劉務(wù)朝，司秋艷，張建平，程 榮，吳 權(quán)

(1.上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院 急診科，上海 201508; 2.上海市同濟(jì)醫(yī)院 急診科，上海 201508；3.上海市金山區(qū)山陽(yáng)鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201508)

腦梗死是因腦供血?jiǎng)用}閉塞或狹窄，導(dǎo)致腦組織供血不足而壞死的嚴(yán)重疾病，其致殘率、病死率居高不下，嚴(yán)重威脅患者的健康和生命。主要采用抗血小板、擴(kuò)張血管等藥物保守治療。硫酸氫氯吡格雷是應(yīng)用較多的抗血小板藥，能夠特異性下調(diào)二磷酸腺苷(ADP)與受體的結(jié)合，從而抑制血小板聚集，改善腦組織血流灌注[1]。但目前臨床對(duì)于硫酸氫氯吡格雷不同劑量的治療效果尚存在爭(zhēng)議。微RNAs(miRs)是機(jī)體組織與血液中的一類(lèi)單鏈RNA，具有調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要功能，在多種疾病中表達(dá)異常[2-3]。Du等[4]研究報(bào)道，miR-191可影響神經(jīng)組織細(xì)胞活力與凋亡。有研究報(bào)道，miR-18a可調(diào)節(jié)血管生成過(guò)程[5]。兩者均可作為腦梗死的診療靶標(biāo)[4-5]。為進(jìn)一步明確硫酸氫氯吡格雷的臨床療效，本研究在觀察常規(guī)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的同時(shí)，采用miR-191、miR-18a作為療效評(píng)估指標(biāo)，比較常規(guī)劑量和低劑量硫酸氫氯吡格雷的療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2018年1月-2020年1月收治的腦梗死患者60例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組男17例(56.7%)，女13例(43.3%)，年齡50～70歲，平均年齡(57.92±8.69)歲。對(duì)照組男18例(60.0%)，女12例(40.0%)，年齡55～75歲，平均年齡(58.26±8.47)歲。兩組性別、年齡、吸煙史、合并癥、血脂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；(2)均接受常規(guī)保守治療；(3)均接受硫酸氫氯吡格雷基因?qū)W檢測(cè)，不存在硫酸氫氯吡格雷抵抗問(wèn)題。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并嚴(yán)重肝、腎功能不全；(2)合并惡性腫瘤；(3)合并血液疾病、自身免疫性疾病、帕金森?。?4)合并急慢性感染、創(chuàng)傷者；(5)蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血者；(6)治療期間轉(zhuǎn)院或死亡者。

1.2方法 兩組均給予常規(guī)治療(控制血糖、血壓，降低血脂，改善腦水腫，抗感染，維持電解質(zhì)平衡，注意保護(hù)胃黏膜等)，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)生命體征。在此基礎(chǔ)上，兩組均服用硫酸氫氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000542)，觀察組給予常規(guī)劑量(75 mg/次，1次/d)；對(duì)照組給予低劑量(50 mg/次，1次/d)。兩組均治療28 d后評(píng)估療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血流動(dòng)力學(xué) 采用德國(guó)DWL公司的經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀經(jīng)顳窗探查大腦中動(dòng)脈血流，觀察指標(biāo)：收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)、平均流速(Vm)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)。

1.3.2miRs檢測(cè) 采集空腹靜脈血8 ml，靜置28 min后4 200 r/min離心8 min，分離血清置于-20 ℃冰箱中冷凍，然后采用TRIzol試劑提取樣本總RNA，進(jìn)行純度、濃度檢測(cè)，確定樣本合格后采用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將總RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA， 再按照實(shí)時(shí)熒光定量PCR法的檢測(cè)程序進(jìn)行PCR擴(kuò)增與檢測(cè)，確定miR-191、miR-18a水平。

1.3.3美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分 采用 NIHSS評(píng)分評(píng)估不同時(shí)點(diǎn)間的神經(jīng)功能狀況，評(píng)估項(xiàng)目包括視野、凝視、意識(shí)水平、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)等多個(gè)方面，總分0～42分，得分越高，表明患者恢復(fù)狀況越差、神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 兩組治療前血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療28 d兩組PSV、EDV、Vm均明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組，PI、RI均比治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.2血清miR-191、miR-18a水平 兩組治療前miR-191、miR-18a無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療28 d兩組miR-191比治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，兩組miR-18a比治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血清miR-191、miR-18a水平比較

2.3兩組NIHSS評(píng)分比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3 d、7 d、14 d、28 d兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前(P<0.05)。兩組NIHSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.424,P=0.009)，且在不同時(shí)點(diǎn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.263,P=0.003)。劑量對(duì)NIHSS評(píng)分隨時(shí)間變化的趨勢(shì)有影響(F=4.963,P=0.011)，見(jiàn)表3。

表3 兩組NIHSS評(píng)分比較分)

2.4不良反應(yīng) 觀察組肝功能異常與嗜酸性粒細(xì)胞增加各2例、胃腸道出血1例，對(duì)照組嗜酸性粒細(xì)胞增加2例，肝功能異常1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(16.7% vs 10.0%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.577，P=0.448)。

3 討 論

腦血管狹窄與血栓形成是腦梗死發(fā)病的直接原因。腦血管發(fā)生粥樣硬化后，受損的血管壁上黏附血小板，形成白色血栓，進(jìn)一步誘發(fā)血小板聚集，啟動(dòng)凝血瀑布反應(yīng)，纖維蛋白迅速與紅細(xì)胞結(jié)合，形成紅色血栓，導(dǎo)致血流減慢，凝血反應(yīng)更加嚴(yán)重，最終導(dǎo)致管腔完全閉塞，出現(xiàn)梗死且病變部位逐漸擴(kuò)大。因此，其治療的關(guān)鍵是抑制血栓，改善血液黏滯狀態(tài)，建立側(cè)支循環(huán)，恢復(fù)血液供應(yīng)。臨床可通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估血小板聚集性與血流灌注情況，從而判斷治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療28 d后兩組PSV、EDV、Vm均明顯升高，PI、RI均比治療前降低，這表明硫酸氫氯吡格雷具有良好的抗血小板聚集、活化作用，能夠明顯提高血流速度，恢復(fù)腦組織血流灌注。本研究中治療28 d后觀察組PSV、EDV、Vm以及PI、RI指標(biāo)的改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，表明硫酸氫氯吡格雷的應(yīng)用劑量對(duì)治療效果具有明顯作用，常規(guī)劑量用藥有助于提升療效，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。硫酸氫氯吡格雷作為噻吩砒啶類(lèi)衍生物，屬于典型的前體藥物，其本身并無(wú)活性，進(jìn)入人體后由小腸吸收，85%能夠經(jīng)水解后排出體外，僅15%左右被吸收后進(jìn)入血液循環(huán)，在肝臟細(xì)胞色素的參與下形成2-氧基-氯吡格雷，進(jìn)而繼續(xù)發(fā)生氧化，成為具有生物活性的硫醇衍生物，與ADP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血小板表面ADP受體，抑制血小板聚集[7-8]。由于該藥進(jìn)入人體后被有效吸收、轉(zhuǎn)化的比例較低，其血藥濃度必須保持一定水平才能有效競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ADP受體從而發(fā)揮治療作用[9]，因此采用常規(guī)劑量治療方案有助于提高治療效果。

在腦梗死早期，嚴(yán)重局部缺血可對(duì)中心病變部位造成不可逆損害，但由于存在側(cè)支循環(huán)，在缺血半暗帶仍有大量神經(jīng)元存活，挽救缺血半暗帶是腦梗死臨床治療的關(guān)鍵，對(duì)于恢復(fù)神經(jīng)功能、改善預(yù)后至關(guān)重要[10-11]。已有研究表明，高劑量硫酸氫氯吡格雷被人體吸收后，作用于缺血半暗帶，可有效促進(jìn)該部位新生血管形成，改善側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)缺血腦組織血流供應(yīng)，縮小梗死面積，減輕或逆轉(zhuǎn)缺血損傷[12]。另有研究指出，高劑量硫酸氫氯吡格雷的應(yīng)用，還有助于減輕炎癥反應(yīng)，刺激神經(jīng)元活性，促進(jìn)腦組織修復(fù)[13]。miRs是屬于非編碼單鏈RNA，在信號(hào)通路傳導(dǎo)、組織分化、細(xì)胞分裂與增殖等一系列生物學(xué)過(guò)程中扮演重要角色。功能性miRs被認(rèn)為在腦組織缺血期間保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞與突觸可塑性中發(fā)揮重要作用，在創(chuàng)傷性腦損傷[14]、缺血-再灌注損傷[15]以及腦梗死[16]等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中表達(dá)失調(diào)，能準(zhǔn)確反映上述疾病的病情變化與預(yù)后。Wu等[17]研究指出，miR-191 可與胱硫醚-β-合酶發(fā)生相互作用，加重組織再灌注損傷。miR-191在顱腦外傷患者中表達(dá)異常，可作為顱腦外傷診治與預(yù)后指標(biāo)[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦梗死大鼠接受電針治療后，miR-191表達(dá)下調(diào)，可提高神經(jīng)細(xì)胞活性，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，縮小梗死面積，提高神經(jīng)學(xué)評(píng)分；而miR-191表達(dá)升高則可加重神經(jīng)細(xì)胞損傷，并降低電針治療的神經(jīng)保護(hù)作用[19]。Yang 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷等藥物可通過(guò)上調(diào)miR-18a 水平，促進(jìn)血管生成，進(jìn)而改善心肌缺血癥狀。上述研究均證實(shí)，miR-191、miR-18a可影響缺血性疾病的進(jìn)展。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療28 d兩組miR-191比治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，兩組miR-18a比治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，表明常規(guī)劑量硫酸氫氯吡格雷有助于調(diào)節(jié)miR-191、miR-18a水平，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生良好作用。本研究對(duì)治療過(guò)程中患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，治療3 d、7 d、14 d、28 d兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前，兩組NIHSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在不同時(shí)點(diǎn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，劑量對(duì)NIHSS評(píng)分隨時(shí)間變化的趨勢(shì)有影響，進(jìn)一步證實(shí)常規(guī)劑量治療方案有助于促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后。且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明常規(guī)劑量具有較好的安全性。

綜上，常規(guī)劑量硫酸氫氯吡格雷有助于提高腦梗死患者腦血流量，影響功能性miRs的表達(dá)，改善神經(jīng)功能，提高治療效果，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。