丁 航，劉 源，張連峰，周 琳

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一種可累及胰腺、膽管、唾液腺、淚腺等全身多個器官的自身免疫性疾病，臨床特征為受累器官或組織彌漫性或局灶性腫大及硬化，導致阻塞或壓迫癥狀，常伴有血清IgG4水平增高，病理特征為受累組織中代表性IgG4陽性漿細胞浸潤[1]。由于人們對IgG4-RD開始認識的時間較晚，并且其臨床表現(xiàn)易與其他疾病如惡性腫瘤相混淆，從而導致誤診進一步選擇不恰當?shù)闹委煼桨?。目前，國際上已推出了IgG4-RD綜合診斷標準以及病理診斷共識，一些器官特異性診斷標準如胰腺、膽管、腎臟也得到了廣泛應用，其中病理組織學仍是IgG4-RD診斷的金標準[2]。但病理檢查為有創(chuàng)性操作，臨床不易開展。2001年，Hamano 等[3]開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)血清 IgG4水平對自身免疫性胰腺炎(AIP)有較高的診斷優(yōu)勢，之后有越來越多研究聚焦于血清 IgG4水平對IgG4-RD的診斷價值。然而，不同的研究間結(jié)果存在較大的差異，有研究表明半數(shù)以上病理證實的IgG4-RD患者不會出現(xiàn)血清IgG4升高[4]。因此，本研究進行此診斷性Meta分析，旨在闡明血清IgG4水平對IgG4-RD的診斷價值。

1 資料與方法

1.1文獻與檢索 在美國國立醫(yī)學圖書館 PubMed 數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學文摘 Embase 數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)全面檢索，收集自2011年1月1日至2020年1月1日所有以探討血清IgG4對IgG4相關性疾病診斷價值為目的的英文文獻，以IgG4, Serum IgG4, serum immunoglobulin g4, IgG4-Related Disease, Autoimmune Pancreatitis, Mikulicz's disease, IgG4-RD為檢索詞進行檢索，并手工檢索綜述文獻或已納入文獻的參考文獻作為補充，全面收集相關資料。

1.2納入及排除標準 納入標準：納入文獻以評估血清IgG4對IgG4-RD診斷價值為目的；IgG4相關性疾病診斷采取IgG4-RD綜合診斷標準、IgG4-RD病理共識或器官特異性診斷標準；原始文獻中應給出或可以計算出構成四格表的數(shù)值，即真陽性(true positive, TP)、假陽性(false negative, FN)、假陰性(false positive, FP)及真陰性(true negative, TN)例數(shù)。

排除標準：重復報道的文獻(當懷疑兩個研究有重合的病例時，選取納入病例數(shù)更大的研究)；文獻類型為述評、書信、會議摘要、講座等非原始研究，動物實驗研究以及會議論文等；IgG4-RD組或?qū)φ战M樣本量小于10例；資料不全或無法從原始文獻中獲取四格表數(shù)據(jù)的研究。

1.3文獻篩選及資料提取 由2名研究者遵循盲法原則獨立進行文獻篩選以及對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、診斷標準、血清IgG4檢測方法、截斷值、以及TP、FP、TN 和 FN 等。篩選及提取過程中如研究者意見不一致，則通過協(xié)商或與第3名研究者討論解決。

1.4文獻質(zhì)量評價 采用診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具QUADAS-2[5]評價納入文獻的質(zhì)量及發(fā)生偏倚的可能性。該標準包含有4個域的評價：病例選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展情況，從偏倚風險和適用性兩個方面進行。一共有11個條目，偏倚風險最終以“低”、“高”、“不明確”來評定?！安幻鞔_”僅指研究報道的信息不充分。

1.5統(tǒng)計學方法 采用Meta-Disc 1.4軟件及STATA15.0軟件中“midas”命令進行統(tǒng)計學分析。通過雙變量模型計算合并敏感度、合并特異度、合并診斷優(yōu)勢比(DOR)、合并陽性似然比(PLR)、合并陰性似然比(NLR)，繪制相關森林圖并擬合受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic，SROC)并計算SROC曲線下面積(area under the curve, AUC)描述診斷準確性，AUC越接近1表示診斷性能越高，同時描繪出其95%的置信區(qū)間(confidence interval,CI)和 95%預測區(qū)間。若研究間存在異質(zhì)性(I2>50%)，則進一步分析異質(zhì)性來源，觀察SROC曲線是否存在“肩臂”狀，并結(jié)合Spearman相關系數(shù)判斷有無閾值效應，若無閾值效應，進行亞組分析進一步探討異質(zhì)性來源。采用漏斗圖及Deeks檢驗評價納入文獻的發(fā)表偏倚情況，P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 共有17篇文獻, 17 095例納入本次Meta分析[6-22]。其中IgG4-RD患者1 545例，對照組15 550例。文獻篩選的流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻的基本特征

2.2文獻質(zhì)量評價 應用QUADAS-2評分，由2名研究者分別對各研究的質(zhì)量獨立進行評估，存在不一致的意見時協(xié)商統(tǒng)一，由于一些研究未說明僅限納入1型AIP，使得病例選擇適用性領域出現(xiàn)未知風險。見圖2。

圖2 應用QUADAS-2評分對納入文獻進行質(zhì)量評估的情況

2.3主要指標結(jié)果及異質(zhì)性檢驗 納入文獻中血清IgG4的臨界值為1.3～1.44 g/L之間，各研究合并的靈敏度0.88(95%CI:0.81-0.93)，特異度為0.89(95%CI:0.83-0.93)，陽性似然比為8.3( 95%CI:5.1-13.7)，陰性似然比為0.13(95%CI:0.08-0.22)，診斷優(yōu)勢比為62(95%CI:25-153)。繪制SROC曲線，計算曲線下面積AUC為0.95(95%CI:0.92-0.96)，對靈敏度和特異度進行異質(zhì)性檢驗(Q檢驗)，靈敏度I2=91.4%，特異度I2=97.8%，P<0.05，提示各文獻間存在顯著的異質(zhì)性。

在所有納入文獻中，11篇文獻道了血清IgG4>2×正常值上限(ULN)時的診斷價值，臨界值波動在2.7～2.8 g/L之間，包含了1 326例IgG4-RD患者及13750例對照。各研究合并的靈敏度0.59(95%CI:0.47-0.7)，特異度為0.96(95%CI:0.94-0.97)，陽性似然比為14.3(95%CI:9.1-22.7)，陰性似然比為0.42(95%CI:0.32-0.57)，診斷優(yōu)勢比為34(95%CI:17-69)。SROC曲線的曲線下面積AUC=0.95(95%CI:0.92-0.96)，進行異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)靈敏度I2=93.2%，特異度I2=92.2%，P<0.05，提示文獻間異質(zhì)性顯著。見圖3～4。

圖3A IgG4診斷IgG4-RD的合并敏感度及特異度

圖3B IgG4>2×ULN診斷IgG4-RD的合并敏感度及特異度

圖4A IgG4診斷IgG4-RD的SROC曲線 圖4B IgG4>2×ULN診斷IgG4-RD的SROC曲線

2.4亞組分析 各研究間異質(zhì)性較顯著，觀察兩條SROC曲線發(fā)現(xiàn)均不存在“肩臂狀”分布，且Spearman相關系數(shù)在臨界值為1.3～1.44 g/L時為-0.368，P=0.295，當臨界值>2×ULN時Spearman相關系數(shù)=-0.582，P=0.06，提示兩組研究均不存在閾值效應。故考慮異質(zhì)性由于非閾值效應引起，進行亞組分析尋找異質(zhì)性來源，將納入文獻按地區(qū)、疾病類型以及樣本量大小進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)、是否僅納入AIP患者以及IgG4-RD患者樣本量是否>100都可能是異質(zhì)性的來源，見表2～3。

表2 IgG4臨界值為1.3～1.44 g/L時亞組分析結(jié)果

2.4發(fā)表偏倚檢測 分別對臨界值為1.3～1.44 g/L時納入的17篇文獻及臨界值為2.7～2.8 g/L時納入的11篇文獻檢驗是否存在發(fā)表偏倚，采用Deeks法進行漏斗圖不對稱檢驗，發(fā)現(xiàn)漏斗圖對稱，P值分別為0.532和0.38，故不存在發(fā)表偏倚，見圖5。

2.5敏感性分析 采用逐一剔除所納入的研究并重新進行合并的方法，觀察各綜合診斷效能的波動來評估結(jié)論的穩(wěn)定性，結(jié)果無實質(zhì)性改變，說明本研究結(jié)果穩(wěn)定性好，見圖6。

3 討 論

IgG4相關性疾病為近年來新認識的一種自身免疫性疾病，可累及胰腺、膽管、涎腺、淚腺、腎臟、腹膜后組織等全身多個器官，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與其他疾病相混淆。盡管IgG4-RD的診斷金標準為組織病理檢查，但由于病理檢查的有創(chuàng)性以及部分器官如胰腺、腹膜后活檢難度較大，從而限制了其臨床大規(guī)模應用[23]。因此，血清IgG4檢測在IgG4-RD的診斷過程中備受重視。然而，一些其他的疾病如自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血管炎、淋巴瘤、多中心型Castleman病中也可出現(xiàn)IgG4升高，且部分IgG4-RD患者可能表現(xiàn)IgG4正常[24]。之前的研究多聚焦于IgG4對AIP與胰腺癌鑒別診斷的價值[25-26]，鑒于此，本研究對血清IgG4對IgG4-RD的診斷價值進行Meta分析。

本研究共計納入了17篇相關文獻，計算得到IgG4對診斷IgG4-RD的匯總靈敏度為0.88，匯總特異度為0.89，DOR為62，SROC曲線的AUC也達到了0.95，表明血清IgG4檢測有較高的準確性及較好的鑒別診斷價值。研究表明，血清IgG4的診斷特異度隨臨界值升高而升高，由美國風濕病學會(ACR) 及歐洲風濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的IgG4 相關性疾病分類標準建議，血清IgG4升高至2～5×ULN范圍內(nèi)得6分，而升高> 5×ULN得11分，結(jié)合其他標準評分后，當總分達20且可排除其他疾病，即可診斷IgG4-RD[27]。另外，AIP的國際診斷共識(ICDC)也將IgG4臨界值>2×ULN列為1級證據(jù)[28]。我們也對臨界值為2×ULN進行了分析，結(jié)果顯示，盡管匯總特異度達到了0.96，但靈敏度同時降至0.59，AUC未出現(xiàn)明顯變化，而DOR降至34，這說明將臨界值提高并沒有明顯的診斷優(yōu)勢。

盡管我們盡可能納入更多同質(zhì)性研究，并同時避免選擇偏倚，但各個研究之間仍表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。本研究發(fā)現(xiàn)納入文獻之間并不存在閾值效應，因此，非閾值效應為此次分析中異質(zhì)性的來源。本研究中亞組分析顯示，不同地區(qū)、是否僅納入AIP患者以及樣本量大小都可能是異質(zhì)性的來源。血清IgG4對亞洲患者診斷的整體敏感度及特異度高于歐美患者，由于一些研究并未準確區(qū)分AIP的亞型，這可能是由于歐美國家在對AIP患者研究中納入較多2型AIP患者所致。與1型AIP不同，2型AIP少有血清IgG4升高，且更常見于西方國家[28]，從而降低了IgG4的診斷性能。我們的結(jié)果也顯示血清IgG4對IgG4-RD患者診斷性能優(yōu)于僅包含AIP的患者組，這也驗證了這一推斷。另外，不同種族之間也會出現(xiàn)血清IgG4水平的差異，亞洲地區(qū)IgG4-RD患者IgG4陽性率明顯高于歐美地區(qū)[29]，另外有研究表明亞洲人及黑人血清基礎IgG4水平高于白人，且差異有統(tǒng)計學意義[30]。IgG4-RD為系統(tǒng)性全身疾病，診斷標準眾多，不同的診斷標準以及血清IgG4檢測手段差異也可能是異質(zhì)性來源。除此之外，各個研究的對照組依據(jù)不同的研究目的而招募不同的人群，這也可能是文獻之間出現(xiàn)異質(zhì)性的原因。

我們的研究也存在一些不足：①檢索文獻僅限于英語，會遺漏其他語種的高質(zhì)量研究，在時間上我們選擇檢索2011年之后的文獻，這是由于IgG4-RD僅在10年前才被正式提出，但這可能遺漏高質(zhì)量的文獻，造成選擇偏倚；②盡管使用亞組分析尋找異質(zhì)性來源，但一些亞組內(nèi)仍存在較高異質(zhì)性，由于納入研究數(shù)目較少，未進一步尋找異質(zhì)性來源。然而，由于不同診斷標準、IgG4檢測手段、對照組設置等因素，異質(zhì)性難以完全避免；③一些高質(zhì)量的研究中血清IgG4水平以平均值的形式報道，無法提取四格表從而被排除，這可能影響最終的結(jié)果。

總之，我們的研究證明血清IgG4在IgG4-RD的診斷中具有較高的參考價值，相對于病理檢查效率更高且更簡便。然而由于地區(qū)、樣本量以及疾病類型的影響，文獻之間存在較大的異質(zhì)性，仍需更多前瞻性高質(zhì)量診斷試驗進行驗證，進一步證明IgG4的應用價值。