蘇曉艷 王金鳳 呂鑫 顧志榮 宋軍 謝宇平

(1 甘肅省人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心，蘭州，730000； 2 甘肅省人民醫(yī)院藥劑科，蘭州，730000； 3 中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京，100700)

發(fā)作性睡病(Narcolepsy，NRL)是一種罕見的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為不可抗拒的睡眠發(fā)作[1]?！端哒系K國際分類》第三版(ICSD-3)將其分為：1型發(fā)作性睡病(NT1)和2型發(fā)作性睡病(NT2)。2種類型共同診斷包括[2]：慢性過度嗜睡持續(xù)≥3個月；平均睡眠潛伏期≤8 min，并且有兩個或多個睡眠起始快速眼動期，多次睡眠中的REM期(SOREMP)潛伏期測試(MSLT)(夜間PSG在入睡的15 min內(nèi)發(fā)現(xiàn)SOREMP取代MSLT上的一個SOREMP)。NT1診斷標(biāo)準(zhǔn)還包括出現(xiàn)猝倒和/或腦脊液下丘腦分泌素1(Hypocretin-1，Hcrt-1)濃度降低。NT2標(biāo)準(zhǔn)包括無猝倒；腦脊液中Hcrt-1濃度正?；蛭礈y；不能用其他原因(包括藥物治療或停藥的效果)來解釋上述結(jié)果。NT1型多青少年起病，發(fā)病率約為0.05%[3]，病理生理機(jī)制主要與遺傳有關(guān)，也與腦脊液降鈣素/食欲素缺乏有關(guān)[4]。NT2型腦脊液降鈣素/食欲素水平處于中級水平，患病率及確切病理生理機(jī)制尚不清楚。目前治療NRL暫無特效藥，主要使用中樞神經(jīng)興奮劑對癥治療，如莫達(dá)非尼、阿莫達(dá)非尼、哌醋甲酯、安非他命，國內(nèi)市場較??；較新的有羥丁酸鈉和Pitolisant，目前僅在歐洲銷售[2]。且西藥治療NRL療效有限，停藥后易反復(fù)、臨床適用范圍小，故越來越多的臨床工作者正在尋求新的中醫(yī)治療方法和思路。

中醫(yī)認(rèn)為日間嗜睡主要責(zé)之于濕、痰、瘀、虛。濕性粘膩、重濁，濕易困脾，脾陽受困，陽氣虛損，中陽不振，則疲乏無力，嗜臥多眠；痰阻氣機(jī)，氣道不通，久病致瘀，痰瘀互結(jié)，發(fā)為昏撲。治療以益氣補(bǔ)虛，燥濕健脾，化痰祛瘀為主。中醫(yī)藥針對病機(jī)辨證施治，個體化治療，可以顯著改善患者癥狀，療效顯著，不良反應(yīng)小，受到廣大患者的喜愛。但治療思路及用藥卻是不盡相同。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)依托中醫(yī)傳承輔助平臺(TCMISS V2.5)構(gòu)建相關(guān)數(shù)據(jù)庫，全面收集中醫(yī)治療NRL的文獻(xiàn)資料，統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)所用藥物，對藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則及核心藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，采用無監(jiān)督的熵層次聚類分析新處方，可探索中醫(yī)治療NRL的遣方用藥規(guī)律。因此，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對于中醫(yī)治療NRL進(jìn)行研究。以期總結(jié)各家治療NRL的用藥規(guī)律，進(jìn)而整理NRL的治療思路及處方，可以指導(dǎo)臨床辨證用藥。

1 資料與方法

1.1 處方來源 檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(CCD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)4各數(shù)據(jù)庫建庫時間截至2020年8月31日發(fā)表的中醫(yī)治療NRL的所有文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索與去重 限定“標(biāo)題或主題詞或關(guān)鍵詞”為“發(fā)作性睡病”或“Gelineau綜合征”或“NRL”，并且全文包含“中醫(yī)”或“方劑”或“復(fù)方”或“湯藥”或“中藥”，檢索得到原始文獻(xiàn)。對檢索出的所有文獻(xiàn)采用Endnote X8.2軟件去重。

1.3 處方篩選

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 處方來源于療效分析或病例對照研究；限定處方治療有效率≥70%；診斷、病歷納入與排除標(biāo)準(zhǔn)明確無誤；處方完整，中藥組成、劑量及用法明確無誤；觀察組病例數(shù)≥20例。

1.3.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) 剔除動物實(shí)驗(yàn)、個案、驗(yàn)案、綜述、理論探討等來源的處方；剔除病例中合并其他嚴(yán)重疾病或并發(fā)癥者所用處方；剔除重復(fù)發(fā)表、同方異名、同方重復(fù)報(bào)道處方。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 提取納入文獻(xiàn)中的方劑名、藥物組成、劑量、用法等信息，在錄入過程中參考2015年版《中華人民共和國藥典》[5]規(guī)范中藥名稱，如粉甘草、甜草、粉草、國老規(guī)范為甘草；芎規(guī)范為川芎；云苓、云茯苓規(guī)范為茯苓；山菖蒲、水劍草、香菖蒲規(guī)范為石菖蒲等。進(jìn)入“平臺管理系統(tǒng)”→“數(shù)據(jù)管理”→“方劑管理”→“經(jīng)驗(yàn)方”項(xiàng)下，將納入的所有處方以人工“雙錄入”(由1人錄入、另1人核對)模式逐一錄入，完成后進(jìn)入“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”→“方劑分析”功能模塊開展用藥規(guī)律挖掘。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘 在“方劑分析”功能模塊下，采用“頻次統(tǒng)計(jì)”功能進(jìn)行用藥頻次分析并導(dǎo)出結(jié)果。在“組方規(guī)律”功能模塊下，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘組方規(guī)律，設(shè)定支持度閾值為“≥30%”、置信度為“0.8”，分析常用藥對、藥物組合及用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則；采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)定相關(guān)系數(shù)為“5”、懲罰系數(shù)為“2”分析核心組合。在“新方分析”功能模塊下，在核心組合提取的基礎(chǔ)上采用熵層次聚類法，使用“提取組合”功能分析新組方，得到網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析 共篩選出符合條件的方劑251首，涉及中藥186味，總頻次2 178次，平均每個方劑使用中藥8.7味。其中使用頻次≥20的中藥有33味，排名前5位的依次是茯苓、石菖蒲、甘草、陳皮、白術(shù)，使用頻次均超過70次。見表1。依據(jù)第十版《中藥學(xué)》[6]歸納藥物功效可知，中醫(yī)治療NRL的方劑主要由補(bǔ)虛藥(補(bǔ)氣、補(bǔ)血)、解表藥、化濕藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、溫里藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、安神藥等組成，表明這幾類中藥在配伍應(yīng)用中占有重要位置。

表1 方劑中使用頻次≥20的中藥

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 支持度閾值設(shè)為≥30%，“置信度”(“A→B”表示當(dāng)A藥物出現(xiàn)時，B藥物出現(xiàn)的概率至少為80%)設(shè)為0.8，共有41條記錄，即41種藥物組合，包含中藥12味。根據(jù)藥物組合出現(xiàn)的頻次由高到低列出，排名前5位的組合依次是茯苓-石菖蒲、陳皮-茯苓、陳皮-石菖蒲/白術(shù)-茯苓/甘草-茯苓、陳皮-茯苓-石菖蒲、甘草-石菖蒲。見表2。共得到35條用藥規(guī)則。見表3。關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示見圖1?？芍?，中醫(yī)治療發(fā)作性睡病的方劑中，核心藥對及組合之間互相關(guān)聯(lián)緊密，其中石菖蒲、茯苓、陳皮、半夏等在多個藥物組合中多次出現(xiàn)，因此是關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的核心。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示

表2 方劑中出現(xiàn)頻次≥30的藥物組合

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

2.3.1 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，此時較符合臨床實(shí)際。進(jìn)行熵聚類分析，得到處方中藥對的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.03的藥對列表，共有41組。見表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以藥物關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，設(shè)定相關(guān)度與懲罰度，點(diǎn)擊“聚類”→“提取組合”按鈕，得到核心組合14個。見表5。核心組合的網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

圖2 藥物核心組合的網(wǎng)絡(luò)展示

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到7個潛在的新處方，分別為：熟地黃-山藥-菟絲子-山茱萸-牡丹皮、青黛-金銀花-大青葉-辛夷-太子參、大棗-石菖蒲-生姜-郁金、附子-細(xì)辛-桂枝-淫羊藿-厚樸-干姜、佩蘭-藿香-厚樸-淫羊藿-杏仁-草豆蔻、遠(yuǎn)志-合歡皮-制何首烏-焦山楂-西洋參、龍膽-大黃-天花粉-羚羊角。新處方的網(wǎng)絡(luò)展示見圖3。

圖3 潛在新處方的網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

NT2屬于中醫(yī)學(xué)“嗜睡病”，NT1屬于中醫(yī)“厥證”。《靈樞·營衛(wèi)生會》曰：“營衛(wèi)之行不失其常，故晝精而夜瞑?！奔礌I衛(wèi)之行失其常，則晝不精夜不瞑，發(fā)為嗜睡?！鹅`樞·大惑論》云“邪氣留于上焦，上焦閉而不通，已食若飲湯，衛(wèi)氣留于陰而不行，故猝然多臥”，即猝然多臥為營衛(wèi)失調(diào)，陽虛陰盛所致。李東垣[7]《脾胃論·肺之脾胃虛論》中提出：“脾胃之虛，怠惰嗜臥。”《丹溪心法·中濕》指出：“脾胃受濕，沉困無力，怠惰好臥”說明脾虛濕困，蒙蔽清竅，即嗜睡。趙估[8]《圣濟(jì)總錄》中云：“膽熱多睡者，膽府清凈，決斷所自出。肝膽俱實(shí)，榮衛(wèi)壅塞，則清凈者濁而擾，故精神昏饋，常欲寢臥也?！闭f明肝膽濕熱，蒙蔽心神，亦出現(xiàn)嗜睡。結(jié)合文獻(xiàn)[9]對NRL的病機(jī)歸納，總結(jié)NRL的病因病機(jī)為情志不暢，飲食不節(jié)等致肝郁氣滯，脾虛濕盛，痰濕淤阻，心竅失養(yǎng)，精神昏饋，發(fā)為嗜睡。中醫(yī)治療NRL目前尚無統(tǒng)一的證型分類。查閱文獻(xiàn)，目前臨床治療NRL多分虛實(shí)[10-14]，證候主要為脾虛濕盛，肝郁氣滯證，痰蒙心竅證，以及氣虛、陽虛、血瘀、胃熱等；結(jié)合本研究對于藥物及組方的分析，NRL主要病性為痰、濕、虛、瘀，主要病位在脾、肝、腎、心、腦。因此主要治療應(yīng)該疏肝理氣、健脾補(bǔ)虛、化痰祛濕、活血化瘀、開竅醒神。

對文獻(xiàn)251張?zhí)幏街械乃幬镞M(jìn)行頻次分析，結(jié)果顯示單味藥最常使用的是依次是茯苓、石菖蒲、甘草、陳皮、白術(shù)，與之前王雪峰團(tuán)隊(duì)文獻(xiàn)研究結(jié)果相近[15]，這些中藥均有祛痰之功。本研究得到的候選新方進(jìn)一步佐證了“主要健脾溫陽化濕，部分清熱活血化瘀”的臨床治療思路。