鄭超 羅豎瑩

(1 北京市昌平區(qū)興壽社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京，102212； 2 北京市昌平區(qū)北七家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京，102209)

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CCD)中所有已發(fā)表的期刊、會(huì)議論文集、學(xué)位畢業(yè)論文。檢索日期均截止到2021年4月。

1.2 檢索策略 檢索方式采用高級(jí)檢索模式，檢索詞為失眠、不寐、少寐、睡眠障礙、溫膽湯、隨機(jī)。以萬方數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索式為：(關(guān)鍵詞=失眠OR關(guān)鍵詞=失眠癥)OR(關(guān)鍵詞=不寐OR關(guān)鍵詞=不寐病)OR(關(guān)鍵詞=少寐)OR(關(guān)鍵詞=睡眠障礙)OR(關(guān)鍵詞=入睡和睡眠障礙)OR(關(guān)鍵詞=睡眠困難)AND(關(guān)鍵詞=溫膽湯)AND(摘要=隨機(jī))。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1)研究對(duì)象：西醫(yī)診斷參考《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第三版(CCMD-3)[2]診斷為失眠癥的人群，性別、年齡不限。中醫(yī)證型符合痰熱內(nèi)擾證，主癥表現(xiàn)為入睡困難，睡而易醒，醒后不能再睡，睡眠時(shí)間短。次癥表現(xiàn)為心煩懊惱，胸脘痞悶，頭暈?zāi)垦?，口苦。舌脈：舌苔黃膩，脈滑。符合主癥1項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，參照舌脈，辨證為痰熱內(nèi)擾證。2)研究類型：所有溫膽湯加減治療失眠癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。3)干預(yù)措施：觀察組為口服溫膽湯加減(劑型不限)，對(duì)照組為口服鎮(zhèn)靜催眠藥。4)具有能體現(xiàn)療效及安全性的結(jié)局指標(biāo)，如總有效率、PSQI評(píng)分、不良反應(yīng)率等。5)基線具有可比性。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1)繼發(fā)性失眠的患者；2)觀察組為溫膽湯加減配合口服西藥、中成藥、針灸、認(rèn)知療法、音樂療法等其他治療方法；3)資料不全的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容為：1)隨機(jī)序列產(chǎn)生；2)分配隱藏；3)對(duì)研究者和受試者施盲；4)對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲；5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；6)選擇性報(bào)道研究結(jié)果；7)其他偏倚來源。按以上7個(gè)項(xiàng)目將每項(xiàng)研究評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”[3]。由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，再相互核對(duì)，若有分歧則由兩人共同討論決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用Cochrane提供的RevMan5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)，置信區(qū)間均為95%Cl，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若各研究存在異質(zhì)性，可根據(jù)不同臨床特征進(jìn)行亞組分析，并進(jìn)行敏感性分析，最后繪制漏斗圖對(duì)發(fā)表性偏倚進(jìn)行分析[3]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 按照上述檢索策略，共檢索出412篇文獻(xiàn)，運(yùn)用文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress查重后剩余187篇。通過閱讀題目、摘要等信息，去除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病案報(bào)道、綜述及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)124篇，剩余63篇文獻(xiàn)。閱讀全文并嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選，最終納入18篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。其中包括4篇碩博學(xué)位論文[4-7]、1篇會(huì)議論文集[8]和13篇期刊文獻(xiàn)[9-21]，共涉及研究對(duì)象1 582例，其中觀察組804例，對(duì)照組778例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的18篇文獻(xiàn)中，11篇[4-9,11-12,16-17,21]提到了隨機(jī)數(shù)字表法，其余只提及隨機(jī)，納入文獻(xiàn)中2篇[6,20]提及信封盲法進(jìn)行隨機(jī)分配隱藏，其余未提及；納入文獻(xiàn)中有2篇[5,20]提及對(duì)研究者實(shí)施單盲，其余未提及盲法；納入文獻(xiàn)中有5篇[5-6,10,12,20]提及失訪和脫落病例，其余未提及；納入文獻(xiàn)中有1篇[13]存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果；所有文獻(xiàn)均不清楚是否存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見圖2～3。

圖2 偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

圖3 偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率分析 納入的18篇文獻(xiàn)[4-21]均報(bào)告了觀察組和對(duì)照組的總有效率(有效人數(shù)之和/各組總?cè)藬?shù))[3]，因此將總有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)。分析顯示各研究之間無明顯異質(zhì)性(P=0.26，I2=16%)，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR值大于1(OR=2.45，95%CI為1.87～3.20)，說明觀察組的總有效率高于對(duì)照組，在提高臨床療效方面觀察組優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。然后進(jìn)行敏感性分析，依次排除各篇文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)引起總體異質(zhì)性的文獻(xiàn)。通過進(jìn)行敏感性分析，說明這一結(jié)論穩(wěn)定可靠。見圖4。

圖4 總有效率森林圖

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入文獻(xiàn)中，有12篇[5-7,9,10,12-17,21]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中4項(xiàng)研究[7,15,16,21]的觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)病例數(shù)均為0，其余8項(xiàng)研究出現(xiàn)了不良反應(yīng)事件，但因癥狀較輕，均未影響研究的進(jìn)行。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示這些研究之間無明顯異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR值小于1(OR=0.18，95%CI為0.10～0.33)，說明觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見圖5。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

敏感性分析，依次排除各篇文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)引起總體異質(zhì)性的文獻(xiàn)。將4篇未發(fā)生不良反應(yīng)的文獻(xiàn)全部刪除后再次分析，并未對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響。敏感性分析說明這一結(jié)論的穩(wěn)定可靠。

2.3.3 PSQI總分分析 15篇[4-14,16,18,20,21]研究對(duì)觀察組和對(duì)照組治療前后進(jìn)行了PSQI量表評(píng)分，并報(bào)告PSQI總分，將治療后PSQI總分作為次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.01，I2=84%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示MD值小于0(MD=-1.52，95%CI為-2.14～-0.90)，說明觀察組治療后的PSQI總分均值低于對(duì)照組，在降低PSQI量表評(píng)分總分方面，觀察組比對(duì)照組有效(P<0.01)。見圖6。

圖6 PSQI總分森林圖

敏感性分析依次排除各篇文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)引起總體異質(zhì)性的文獻(xiàn)?？紤]到各研究的療程不同，可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，需以療程作為指標(biāo)進(jìn)行亞組分析。

2.3.4 PSQI總分亞組分析 納入文獻(xiàn)中，2篇[5,8]以2周為療程，1篇[12]以20天為療程，由于文獻(xiàn)數(shù)量較少并為2、3周組；10篇[5-7,10,13-14,16,18,20-21]以4周為療程，1篇[9]以30天為療程，合并為3周組；1篇[4]以8周為療程，1篇[11]以60天為療程，合并為8周組。其中1篇分別在2周和4周進(jìn)行療效評(píng)估觀察，因此分別納入2組。共分為3組進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示療程為4周時(shí)，觀察組在改善PSQI總分方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療程為2或3周以及8周時(shí)，觀察組和對(duì)照組在改善PSQI總分方面的作用相近。見圖7。

圖7 PSQI總分亞組分析森林圖

2.3.5 PSQI各因子指標(biāo)評(píng)分 7篇研究[4,6,14,17-20]報(bào)道了PSQI量表中六項(xiàng)指標(biāo)的單項(xiàng)評(píng)分，包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、睡眠效率、日間功能。1篇研究[15]報(bào)道了PSQI量表中五項(xiàng)指標(biāo)的單項(xiàng)評(píng)分，無日間功能一項(xiàng)。將各結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果進(jìn)行匯總，具體見表1。結(jié)果顯示，在改善睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠效率、日間功能評(píng)分方面，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；在改善睡眠時(shí)間、睡眠障礙評(píng)分方面，觀察組與對(duì)照組效果相似，無明顯優(yōu)勢(shì)。

表1 PSQI各因子評(píng)分結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.3.6 發(fā)表偏倚漏斗 以總有效率為指標(biāo)，OR值作為橫坐標(biāo)，SE(log[OR])值作為縱坐標(biāo)，繪制漏斗圖。結(jié)果顯示有1篇研究[3]位于95%可信區(qū)間外，漏斗圖形狀不完全對(duì)稱，表明可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 發(fā)表偏移漏斗圖

3 討論

本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)近年來溫膽湯加減治療失眠癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的療效、安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床提供客觀的數(shù)據(jù)支持。

這項(xiàng)Meta分析的不足之處包括納入研究的18篇文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低，評(píng)價(jià)指標(biāo)不一致，可能會(huì)對(duì)分析結(jié)果造成一定的影響。

綜上所述，與鎮(zhèn)靜催眠藥比較，使用溫膽湯加減治療失眠癥可以提高臨床療效、改善臨床癥狀，有更高的安全性。但基于以前的不足，Meta分析的結(jié)果具有一定的局限性，應(yīng)當(dāng)制定統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，需要更多高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床提供更客觀有效的證據(jù)。