孫迪可， 彭年春*， 張淼， 張巧， 時(shí)立新

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科， 貴州 貴陽 550004)

研究顯示，臨床及亞臨床甲狀腺功能紊亂可能增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1-4]。促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是反映甲狀腺功能最精確的指標(biāo)[5]，而關(guān)于TSH參考范圍上限的界定一直存在爭(zhēng)議[6]。一般情況下，TSH的參考范圍上限介于4～5 mU/L，有學(xué)者建議下調(diào)TSH的正常參考范圍上限，其原因主要是TSH在正常范圍內(nèi)的細(xì)微變化還是影響心血管疾病發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素[7-9]，亦表明TSH水平與心血管事件的關(guān)系備受關(guān)注[10-12]。本課題組前期調(diào)查了貴陽市云巖區(qū)血清TSH水平在正常范圍內(nèi)的40歲及以上居民7 711例，結(jié)果顯示橫斷面上不同TSH水平人群心血管事件患病率無明顯差異[13]。在多數(shù)隊(duì)列研究中隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)(>10年)，這可能會(huì)低估心血管事件的早期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)有害因素發(fā)生在生活早期時(shí)[11，14]。因此，本研究進(jìn)一步對(duì)無心血管事件的7 445例居民進(jìn)行3年隨訪，探討在短期時(shí)間內(nèi)，正常范圍不同促甲狀腺激素水平心血管事件隨訪發(fā)病率，以期對(duì)明確TSH參考范圍上限提供線索及依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為“中國2型糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究”的貴州地區(qū)分隊(duì)列。選取2011年5—8月貴陽市云巖區(qū)40歲及以上居民10 140人，要求符合當(dāng)?shù)鼐幼r(shí)間>5年、TSH水平處于參考范圍內(nèi)(0.550～4.780 mU/L)；排除近期服用影響甲狀腺功能的相關(guān)藥物(抗甲狀腺藥物、左甲狀腺素、血管活性藥物、激素類藥物、苯妥英鈉等)，排除患有甲狀腺疾病手術(shù)史、個(gè)人史、家族遺傳病史及嚴(yán)重的臟器衰竭等其他疾病或慢性消耗性疾病。共選取居民7 711人，剔除已發(fā)生心腦血管事件266人，對(duì)剩余7 445人進(jìn)行隨訪，隨訪2.97～3.17年、平均(3.17±0.20)年，有5 600人完成了隨訪研究，隨訪率75.22%，女性3 952人、男性1 648人。研究前被檢者均簽署書面知情同意書，本臨床研究資料遵照《赫爾辛基宣言》標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(201151)。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集 由經(jīng)過培訓(xùn)的本科室醫(yī)師通過自擬問卷調(diào)查表對(duì)研究者進(jìn)行統(tǒng)一調(diào)查，其中基線調(diào)查內(nèi)容主要包括：姓名、性別、年齡、手術(shù)史、家族史、既往血脂異常、高血壓[收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(dystolic blood pressure，DBP)]、糖尿病、甲狀腺相關(guān)疾病，還包括既往心腦血管事件檢查、診斷及治療情況等，隨訪調(diào)查內(nèi)容主要包括首次心腦血管事件檢查、診斷及治療情況，及因首次發(fā)現(xiàn)的心腦血管事件引起的死亡事件記錄等。

1.2.2體格檢查 基線身高、體質(zhì)量測(cè)定由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查人員統(tǒng)一測(cè)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)[body mass index，BMI；BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)]。腰圍取雙側(cè)肋骨下緣與髂前上棘中點(diǎn)的周徑，要求被測(cè)量時(shí)只穿貼身衣褲；身高及體質(zhì)量統(tǒng)一采用健民牌GMCS-Ⅲ型測(cè)定儀(武漢健民集團(tuán)公司)測(cè)量，身高精確至0.1 cm，體質(zhì)量精確至0.1 kg；測(cè)量血壓采用歐姆龍HEM7117血壓計(jì)(大連OMRON公司)測(cè)量，測(cè)量前需安靜休息5 min，共測(cè)量3次，3次平均值為所采用值。

1.2.3基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 采血前1 d避免進(jìn)食油膩、高蛋白食物及大量飲酒，抽取禁食10 h以上，清晨采集空腹靜脈全血5 mL，取其中2 mL采用美國雅培全自動(dòng)化免疫分析儀(Architect cil6200)檢測(cè)所有受檢者的空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)；取空腹靜脈全血2 mL常溫下靜置15～30 min，離心后的血清分裝于Ep管，并保存于-70 ℃儲(chǔ)存，分批干冰運(yùn)送至上海市上海市內(nèi)分泌研究所，采用美國雅培全自動(dòng)生化免疫分析儀(Architectci16200)檢測(cè)所有受檢者血清中的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-c)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-c)、甘油三酯(triglycerides，TG)及總膽固醇(total cholesterol，TC)；取靜脈全血1 mL分離出血清，置-80 ℃冰箱內(nèi)保存，采用西門子ADVIA CentaurXP儀器，用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)所有受檢者的TSH，TSH正常參考值0.550～4.780 mU/L。根據(jù)既往橫斷面研究分組法[15]對(duì)TSH水平進(jìn)行分組，以血清TSH介于0.550～1.499 、1.500～2.499 、2.500～3.499及3.500～4.780 mU/L時(shí)分別為第1組(n=1 241)、第2組(n=2 533)、第3組(n=2 118)及第4組(n=1 533)。

1.2.4記錄心腦血管事件 本研究心腦血管事件包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭，腦血管事件包括腦出血或腦梗死，診斷依據(jù)為患者住院期間的疾病證明書、心電圖、冠狀動(dòng)脈造影、頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、頭顱核磁共振成像(magic resonance imaging，MRI )等輔助檢查結(jié)果[15]；3年后隨訪數(shù)據(jù)中的心腦血管事件定義為首次發(fā)現(xiàn)的心腦血管事件和因首次發(fā)現(xiàn)的心血管事件引起的死亡，隨訪中的死亡病例、死亡證明等資料收集需到公安機(jī)關(guān)查閱死亡證明或死亡登記進(jìn)行核實(shí)，審核確診由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)分泌科主任醫(yī)師按統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基本特征

4組完成隨訪人群的年齡、腰圍、FBG、BMI、SBP、DBP及HDL-c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但女性構(gòu)成、TC、TG及LDL-c水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同TSH水平隨訪人群的基本特征Tab.1 Basic characteristics of follow-up populations with different TSH levels

2.2 心腦血管事件

完成隨訪的5 600人隨訪期間累計(jì)新發(fā)心腦血管事件152人(心血管事件31人、腦血管事件121人)，第1～4組的心腦血管事件發(fā)病率分別為2.62%(24/924)、2.41%(46/1 909)、2.82%(45/1 590)及3.10%(37/1 177)，經(jīng)標(biāo)化后隨訪發(fā)病率分別為2.13%、2.32%、2.62%及3.01%， 以TSH分組的1～4組被訪者心腦血管事件發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.621，P=0.655)。

2.3 TSH水平對(duì)隨訪人群心腦血管事件發(fā)病的影響

以參考范圍內(nèi)1～4組TSH水平、年齡、性別、TC、TG、FBG、LDL-c、HDL-c、SBP及DBP為自變量，以是否發(fā)生心腦血管事件為因變量，以第1組為對(duì)照組，對(duì)隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行Logistic分析，結(jié)果顯示，參考范圍內(nèi)的TSH水平不是心血管事件發(fā)病率的影響因素(P>0.05)。分別對(duì)性別、年齡和性別、年齡、FBG、TG、TC、HDL-c、LDL-c調(diào)整，參考范圍內(nèi)的TSH水平仍不是心血管事件發(fā)病率的影響因素(P>0.05)。見表2。

表2 各組隨訪人群TSH水平對(duì)心腦血管事件發(fā)病的影響Tab.2 The impact of TSH level on the incidences of cardiovascular and cerebrovascular events in each follow-up group

3 討論

本研究對(duì)貴陽市40歲及以上TSH正常的7 445例進(jìn)行了平均3.2年隨訪，有5 600例完成隨訪，發(fā)現(xiàn)隨著血清TSH水平升高，盡管受試者的TC、TG及LDL-c水平等心血管危險(xiǎn)因素可能更高，但參考范圍內(nèi)TSH各水平的心腦血管事件短期發(fā)病率無明顯差異，經(jīng)多因素調(diào)整后仍未改變這種關(guān)系，提示參考范圍內(nèi)的TSH各水平對(duì)心腦血管事件的短期發(fā)病率無明顯影響。

臨床或亞臨床甲狀腺功能減退與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16-17]，而有文獻(xiàn)報(bào)道，在甲狀腺功能正常的人群中參考范圍內(nèi)TSH水平較高的一部分人群可能處于甲狀腺功能減退的早期階段，并與不良心血管事件危險(xiǎn)因素，如血脂異常、胰島素抵抗及高血壓等相關(guān)[18]；臺(tái)灣24 765人的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，即使在正常范圍內(nèi)，較高的TSH水平也與肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高血糖、高血脂及高尿酸血癥等代謝性指標(biāo)異常的發(fā)生相關(guān)[19]，陳春梅等[20]報(bào)道正常范圍內(nèi)的TSH各水平與TC及TG水平呈顯著正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)在正常范圍內(nèi)TSH高限水平者的TC、TG、LDL-c水平可能更高，這與上述研究結(jié)果相似。因此，有研究推測(cè)正常參考范圍內(nèi)的TSH各水平的變化對(duì)心血管系統(tǒng)有負(fù)面影響[21]，也有學(xué)者推測(cè)在參考范圍內(nèi)較高水平TSH可能與心血管疾病發(fā)病率增加相關(guān)[10]。

對(duì)于降低TSH參考范圍上限值是否對(duì)健康造成一定危害這一話題目前仍處于討論階段，尤以對(duì)心血管事件的影響至關(guān)重要[9]。Surks等[22]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常的人群中85%的受試者TSH水平<2.5 mU/L，且TSH水平在3.0～4.5 mU/L之間被認(rèn)為有甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)；有研究建議下調(diào)TSH參考范圍上限值[7]，這將會(huì)使原本不需要治療的TSH高限人群接受左甲狀腺素的治療，并可能增加房顫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23]。為了解參考范圍內(nèi)較高水平TSH與心血管疾病的關(guān)系，國外不少學(xué)者進(jìn)行了隨訪研究。如Chaker等[11]對(duì)17個(gè)前瞻性研究隊(duì)列的43 598名成人數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過平均11.6年的隨訪，參考范圍內(nèi)較高的TSH水平可能會(huì)降低腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。Devries等[24]的研究，對(duì)第2次動(dòng)脈疾病隊(duì)列研究中1 265名有高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者平均隨訪6.4年，發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)高水平的TSH值與2型糖尿病高危患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)低相關(guān)，但與其他心血管事件或全因死亡率無關(guān)；Pereg 等[25]對(duì)42 149名40歲以上成人平均隨訪4.5年，發(fā)現(xiàn)參考范圍內(nèi)不同TSH水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建)無關(guān)；Asvold等[14]研究中對(duì)既往無甲狀腺疾病及心血管病的26 707人進(jìn)行了12年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參考范圍內(nèi)的高TSH水平與心肌梗塞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為不能證實(shí)臨床正常范圍內(nèi)高TSH水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，因此可認(rèn)為正常范圍內(nèi)高TSH水平與短期心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)，降低TSH參考范圍上限值對(duì)減少短期心腦血管事件隨訪發(fā)病率并無明顯益處。

本研究的研究樣本為自然人群，樣本量較大，具有良好的代表性。但本研究也存在一定的不足：(1)本研究隨訪時(shí)間較短，有待于進(jìn)一步完善長(zhǎng)期隨訪調(diào)查；(2)本研究沒有隨訪檢測(cè)3年后的TSH水平，隨訪分層可能存在一定的局限性，但為了避免這一問題，本研究排除了服用影響甲狀腺功能的相關(guān)藥物及相關(guān)疾病、手術(shù)人群，因此也能反映部分問題；(3)心血管事件的診斷主要依據(jù)患者所提供的病史及相關(guān)輔助檢查，存在沒有完善相關(guān)輔助檢查而漏診情況；(4)本研究觀察指標(biāo)僅納入TSH，未檢測(cè)其余甲功指標(biāo)(但本研究主要為了解TSH各水平與心血管事件的關(guān)系，因此僅采用TSH值足以評(píng)估甲狀腺功能)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在正常范圍內(nèi)TSH各水平者的短期心腦血管事件發(fā)病率無明顯差異，從短期心腦血管疾病發(fā)病率角度證實(shí)，未發(fā)現(xiàn)明顯證據(jù)支持降低TSH參考水平上限值有益。