于逢春，祁艷艷，張敬，高兵，王雪紅，趙鳳麗，王素麗，方之勇，喬淑冬，畢齊

輕型缺血性卒中和TIA是常見的卒中類型，國內(nèi)每年新發(fā)卒中300余萬例，約30%屬于輕型缺血性卒中或TIA[1-6]。輕型缺血性卒中和TIA不僅發(fā)病率高，而且具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，因此二級預(yù)防極為重要[6-9]。阿司匹林在卒中二級預(yù)防中具有重要作用，被各國指南廣泛推薦，但其出血風(fēng)險及相關(guān)不良反應(yīng)也備受關(guān)注[10-12]。研究顯示，高齡、女性、低體重、伴有胃腸疾病等患者應(yīng)用阿司匹林后出血風(fēng)險及胃腸不良反應(yīng)明顯增加[13-17]。一項納入了13項隨機對照研究的meta分析顯示，與安慰劑組比較，非癥狀性心血管病患者應(yīng)用低劑量阿司匹林（81～100 mg）后顱內(nèi)出血風(fēng)險增高，其中亞裔或低體重指數(shù)人群的顱內(nèi)出血風(fēng)險增高更顯著[18]。本研究旨在對比不同劑量阿司匹林（50 mgvs100 mg）在輕型卒中和TIA二級預(yù)防中的有效性及安全性，以期為低劑量阿司匹林臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性、多中心、隨機、開放、平行對照、非劣效性設(shè)計，2018年1月-2019年12月在國內(nèi)21家分中心連續(xù)納入符合入排標(biāo)準(zhǔn)的病例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①非心源性輕型卒中和TIA患者，其中TIA患者ABCD2評分≥4分，輕型卒中患者NIHSS評分≤3分；②21 d≤入組時病程≤90 d；③此次發(fā)病前mRS評分≤1分；④年齡≥45歲；⑤患者及家屬同意參與研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①阿司匹林過敏或禁忌；②有明確的出血風(fēng)險如糜爛性胃炎、消化性潰瘍等，或有消化道、顱內(nèi)出血史等；③各種原因需聯(lián)合其他抗血小板或抗凝治療，如支架術(shù)后、心房顫動、下肢靜脈血栓、冠狀動脈狹窄＞50%、顱內(nèi)外血管狹窄＞75%等；④預(yù)計不能持續(xù)使用抗血小板藥物12個月者；⑤嚴(yán)重心臟、腎臟或肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；⑥近3個月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗者；⑦服用其他非甾體類抗炎藥或激素者；⑧入組時血小板計數(shù)超出正常值范圍者；⑨研究者判定不適合參加本研究者。

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.2 分組及治療方法 利用SAS 9.4統(tǒng)計軟件產(chǎn)生的隨機編碼數(shù)字表，將入組患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組每晚口服阿司匹林腸溶緩釋片（每片50 mg，山東新華制藥股份有限公司）50 mg，共持續(xù)52周；對照組每晚口服阿司匹林腸溶片（每片100 mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg，共持續(xù)52周。

1.3 數(shù)據(jù)收集及隨訪 收集患者入組時的基線資料，包括年齡、性別等人口學(xué)信息；入院時BMI、收縮壓、舒張壓等體檢指標(biāo)；既往冠心病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史及吸煙情況等血管危險因素；卒中類型（輕型卒中或TIA）、病程、輕型卒中患者入院時NIHSS、TIA患者ABCD2評分等臨床指標(biāo)。本研究中吸煙定義：截至入組前有規(guī)律性或不規(guī)律性吸煙史且未戒煙。

隨訪時長為52周，分別于基線（入組時）、治療后12周、24周、52周4個訪視時間點進行門診訪視。若遇特殊情況（如新型冠狀病毒疫情管控），進行電話訪視或上門訪視。

如受試者完成方案規(guī)定的治療及治療期檢查和評分，并完成治療訪視52周結(jié)束后所有安全性評價，則該受試者可視為完成病例。如受試者治療和隨訪期間卒中或TIA復(fù)發(fā)、發(fā)生嚴(yán)重負性心臟事件、中度和重度出血可停藥結(jié)束試驗，完成安全性檢查，按完成病例處理。

有效性指標(biāo)：①主要終點事件：卒中復(fù)發(fā)，包括缺血性卒中、出血性卒中及TIA復(fù)發(fā)。②次要終點事件：主要負性心臟事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心絞痛、心肌梗死、急性冠脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)；全因死亡。

安全性指標(biāo)包括不良事件和不良反應(yīng)。

不良事件：是指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，發(fā)生日期（或者嚴(yán)重程度增加的日期）在暴露于試驗藥品第1天或之后，且不遲于最后1次使用試驗用藥后7 d內(nèi)的事件，但該事件并非一定與用藥有因果關(guān)系。本研究中不良事件包括出血不良事件、嚴(yán)重出血不良事件和導(dǎo)致退出試驗出血不良事件。出血不良事件：是指身體任何部位的出血事件，出血嚴(yán)重程度按照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（bleeding academic research consortium，BARC）評分評定[5]。嚴(yán)重出血不良事件：BARC評分在3型及以上者為嚴(yán)重出血不良事件。導(dǎo)致退出試驗出血不良事件：因發(fā)生出血不良事件而導(dǎo)致患者退出試驗。

不良反應(yīng)：研究者根據(jù)不良事件與研究藥物的因果關(guān)系判定不良事件與研究藥物的關(guān)系，判定結(jié)果分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無法評價，當(dāng)判定結(jié)果為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、無法評價時即為不良反應(yīng)。不良反應(yīng)中與出血相關(guān)的事件則為出血不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS 9.4統(tǒng)計軟件對本研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，各組間整體比較檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入患者600例，按照1∶1比例分為試驗組及對照組。因失訪及違背方案等原因剔除受試者共計33例，其中試驗組13例（4.33%），對照組20例（6.67%），兩組脫落受試者及剔除受試者的組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最終納入統(tǒng)計的受試者共567例，試驗組287例，中位年齡62（45～85）歲，對照組280例，中位年齡61（45～82）歲。輕型卒中517例，TIA 50例。

2.2 兩組基線資料比較 試驗組女性比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余兩組間基線資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 試驗組與對照組基線指標(biāo)比較

2.3 兩組有效性指標(biāo)比較 兩組間主要終點事件（卒中復(fù)發(fā)）及次要終點（MACE事件發(fā)生率及全因死亡率）的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 試驗組與對照組有效性指標(biāo)比較

卒中復(fù)發(fā)率非劣效檢驗結(jié)果顯示，試驗組和對照組卒中復(fù)發(fā)率差值為-0.0011，95%CI為-0.0300～0.0278，上限值小于非劣效界值0.05，提示試驗組非劣于對照組結(jié)論成立。

2.4 兩組安全性指標(biāo)比較 研究過程中發(fā)生不良事件共53例，其中試驗組27例（9.41%），對照組26例（9.29%）。研究期間共7例受試者發(fā)生不良反應(yīng)7例次，均為出血相關(guān)事件，其中試驗組3例受試者發(fā)生不良反應(yīng)3例次，均為潛血陽性；對照組4例受試者發(fā)生不良反應(yīng)4例次（潛血陽性2例次、血尿癥1例次，胃潰瘍出血1例次）。兩組不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。研究期間共發(fā)生2例嚴(yán)重不良事件，均在對照組，分別是骨折和缺血性卒中復(fù)發(fā)后死亡，但對照組與試驗組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 試驗組與對照組不良事件/不良反應(yīng)比較

3 討論

關(guān)于低劑量阿司匹林抗血栓作用研究已有很多相關(guān)文獻報道。一項納入11項隨機對照研究的meta分析顯示，對于既往TIA或卒中患者，阿司匹林（50～1500 mg/d）與安慰劑對照組比較，可以降低約15%的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，且并非劑效相關(guān)[19]?；A(chǔ)研究則顯示，阿司匹林40～50 mg/d即能抑制78%以上血栓素A2生成[20-21]。荷蘭TIA試驗（Dutch transient ischemic attack trial，Dutch TIA）、抗栓試驗協(xié)作組（antithromboic trialists＇collaboration，ATT）薈萃分析顯示，口服阿司匹林30～50 mg/d時降低心血管事件和心血管死亡的作用不劣于大劑量阿司匹林[22-23]。

本研究經(jīng)過52周隨訪，結(jié)果顯示對于輕型卒中和TIA患者，每日50 mg阿司匹林預(yù)防卒中和TIA復(fù)發(fā)的效果并不劣于每日100 mg阿司匹林。此外，試驗組與對照組的MACE及全因死亡率無顯著差異。本研究結(jié)果提示阿司匹林50 mg的療效不劣于100 mg阿司匹林，低劑量阿司匹林對卒中預(yù)防有效。因此，在臨床療效相當(dāng)情況下，對于卒中預(yù)防而言，每日50 mg阿司匹林可能是很好的選擇，且低劑量阿司匹林更容易被患者所接受。

在衡量藥物有效性同時，藥物不良反應(yīng)也是需要考慮的因素。阿司匹林的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、胃腸道出血、顱內(nèi)出血等，一旦發(fā)生出血等不良事件，將降低患者的凈獲益[19]。本研究對安全性事件的統(tǒng)計結(jié)果顯示，試驗組與對照組中不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異，但2例嚴(yán)重不良不良事件均發(fā)生在對照組。

應(yīng)用阿司匹林的安全性問題，除了與劑量相關(guān)，還與患者的年齡、BMI等因素密切相關(guān)[10-12]。其中年齡是阿司匹林相關(guān)出血的重要危險因素，高齡患者應(yīng)用阿司匹林后的出血風(fēng)險明顯增加。2014年發(fā)表的一項一級預(yù)防研究對14 464例應(yīng)用阿司匹林（100 mg/d）的60～85歲患者進行了隨訪，結(jié)果顯示應(yīng)用100 mg/d阿司匹林作為一級預(yù)防措施顯著增加了患者顱外出血風(fēng)險，且并未降低包括死亡等聯(lián)合終點事件的發(fā)生率[24]。國內(nèi)一項針對高齡患者的研究顯示，40 mg阿司匹林仍能有效抑制血小板聚集，同時可減少消化道和其他部位出血發(fā)生率，減少了消化道不適癥狀[25]。本研究中共有15例次出血不良事件，其中試驗組6例次（2.09%）與對照組9例次（3.21%），雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但研究期間1例胃潰瘍出血病例出現(xiàn)在對照組，出血嚴(yán)重程度是否與阿司匹林的劑量相關(guān)，尚需要擴大樣本量進一步研究證實。

另有研究報道阿司匹林獲益與BMI相關(guān)。一項研究納入10項阿司匹林一級預(yù)防臨床試驗，入選117 279例體重60.0～81.2 kg（男性中位體重81.0 kg，女性中位體重68.0 kg）的患者，結(jié)果顯示阿司匹林75～100 mg/d預(yù)防心血管事件的療效隨體重增加而下降，獲益最大的是體重50～69 kg人群，而體重低于50 kg人群的全因死亡風(fēng)險升高[26]。2020年，針對女性抗栓治療的中國專家建議指出，鑒于中國女性體重偏輕的特征，推薦阿司匹林進行一級預(yù)防的劑量為50 mg/d，肥胖及超重女性為75～100 mg/d[27]。本研究并未進行性別和BMI的分層分析，未得到阿司匹林的安全性和有效性與性別、體重等相關(guān)的結(jié)果。

本研究入選病例數(shù)偏少，可能會有結(jié)果的偏倚。期待擴大樣本量，并能根據(jù)年齡、BMI、性別等相關(guān)因素進行更多的分層研究，以得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

鳴謝：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，河北省遷安市燕山醫(yī)院，河北省涿州市中醫(yī)醫(yī)院，山東省濟南市章丘區(qū)人民醫(yī)院，河北省保定市易縣中醫(yī)醫(yī)院，河北省保定市第二醫(yī)院，河北省玉田縣中醫(yī)醫(yī)院，湖北省襄陽市中醫(yī)醫(yī)院，河北省邯鄲市永年區(qū)第一醫(yī)院，運城市鹽湖區(qū)人民醫(yī)院，晉城煤業(yè)集團鳳凰山礦醫(yī)院，北京市應(yīng)急總醫(yī)院，山東省棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院，山東大學(xué)附屬山東省立第三醫(yī)院，北京京煤集團總醫(yī)院，北京市順義區(qū)醫(yī)院，北京市海淀醫(yī)院，泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東省濟南市第三人民醫(yī)院，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院

【點睛】本研究通過多中心的前瞻性、隨機對照試驗，表明每日口服50 mg阿司匹林預(yù)防小卒中和TIA患者的卒中復(fù)發(fā)效果不劣于每日100 mg阿司匹林的效果。