陳 婧，高玉華，馬丹丹，吳圓圓，王艷麗

目前，手術(shù)仍為治療食管鱗癌的首選方案，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道指出術(shù)前新輔助化療有助于改善食管鱗癌患者預(yù)后[1-2]。培美曲塞聯(lián)合順鉑為臨床常用新輔助化療方案，可有效殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞增殖，提高手術(shù)治療效果[3]。隨著腫瘤免疫治療研究的逐漸深入，程序性死亡分子-1(PD-1)/程序性死亡分子-1配體(PD-L1)作為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視[4-5]。帕博利珠單抗是一種新型PD-1抑制劑，可通過(guò)抑制PD-1與其受體配體PD-L1的結(jié)合，激活T淋巴細(xì)胞，利用人體自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)[6-7]。但帕博利珠單抗在食管鱗癌術(shù)前新輔助化療中的應(yīng)用效果如何，目前尚無(wú)確切結(jié)論。故本研究探究帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑在食管鱗癌術(shù)前新輔助化療中的效果及對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCCA)、癌胚抗原(CEA)、血清可溶性PD-1(sPD-1)/可溶性PD-L1(sPD-L1)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2020年9月我院收治的98例食管鱗癌，根據(jù)治療方法的不同分為研究組和對(duì)照組各49例。2組性別、年齡、腫瘤直徑、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病灶部位、臨床分期[8]等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 食管鱗癌2組一般資料比較

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合食管鱗癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且首次確診；②病灶未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③無(wú)化療禁忌證；④Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)[10]評(píng)分>60分；⑤至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；⑥患者已簽署本研究知曉同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)惡性腫瘤者；②伴血液系統(tǒng)疾病者；③伴精神疾病或心理疾病者；④伴嚴(yán)重感染性疾病者；⑤心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全者；⑥伴自身免疫性疾病者；⑦伴胃潰瘍、胃腸道息肉等其他消化系統(tǒng)疾病者。

1.3治療方法 對(duì)照組予培美曲塞(四川匯宇制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173302)、順鉑(云南植物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021741)術(shù)前新輔助化療，化療第1日靜脈滴注培美曲塞400 mg/m2，第1～5日靜脈滴注順鉑10 mg/m2，21 d為1個(gè)化療周期。研究組予帕博利珠單抗(Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)S20180019)聯(lián)合培美曲塞、順鉑術(shù)前新輔助化療，培美曲塞、順鉑用法用量同對(duì)照組，化療第1日靜脈滴注帕博利珠單抗200 mg。2組均持續(xù)治療2個(gè)化療周期。新輔助化療結(jié)束后第5周行上消化道造影、胸部和上腹部增強(qiáng)CT等檢查評(píng)估治療效果及腫瘤切除術(shù)可行性，手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成，采用左開(kāi)胸食管癌切除術(shù)，行氣管插管全身麻醉，切除腫瘤所在部分食管及距腫瘤上下緣4～5 cm組織，完成后行食管-胃主動(dòng)脈弓上、胸頂部吻合或頸部吻合及常規(guī)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1近期療效：新輔助化療結(jié)束后參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)估近期療效。完全緩解：腫瘤病灶消失，持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，持續(xù)時(shí)間≥4周；疾病進(jìn)展：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑總和增大≥20%，或有新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定：介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間。疾病緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2手術(shù)切除率：比較2組手術(shù)總切除率、R0切除率?？偳谐秊槿庋塾^察無(wú)癌殘留；R0切除為肉眼觀察無(wú)癌殘留，切緣顯微鏡下陰性。

1.4.3血清SCCA、CEA、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平：采集2組化療前、化療后(術(shù)前)、術(shù)后3 d空腹靜脈血6 ml，3500 r/min離心處理5 min，取血清采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清SCCA水平，試劑盒購(gòu)自鄭州安圖生物工程股份有限公司；采用蛋白芯片-化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA、CYFRA21-1水平，試劑盒購(gòu)自上海裕隆生物科技有限公司。

1.4.4sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平：采集2組化療前、化療后(術(shù)前)、術(shù)后3 d空腹靜脈血6 ml，3500 r/min離心處理5 min，取血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清sPD-1、sPD-L1水平，試劑盒購(gòu)自北京易科拜德科技有限公司，并計(jì)算血清sPD-1/sPD-L1水平。

1.4.5生活質(zhì)量改善率：術(shù)后1個(gè)月根據(jù)KPS評(píng)分變化評(píng)估2組生活質(zhì)量改善情況。提高：KPS評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分增加或降低<10分；下降：KPS評(píng)分降低≥10分[12]。改善率=(提高+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.6不良反應(yīng)發(fā)生率：參照“WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)”[13]對(duì)2組不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1近期療效比較 研究組疾病緩解率較對(duì)照組高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 食管鱗癌2組近期療效比較[例(%)]

2.2手術(shù)切除率比較 研究組4例、對(duì)照組5例因新輔助化療后病情進(jìn)展放棄手術(shù)，余患者行手術(shù)治療。2組手術(shù)總切除率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組R0切除率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 食管鱗癌2組手術(shù)切除率比較[例(%)]

2.3血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平比較 2組化療前血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組化療后(術(shù)前)、術(shù)后3 d血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平均較化療前明顯下降，且研究組降幅高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 食管鱗癌2組血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平比較

2.4血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平比較 2組化療前血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組化療后(術(shù)前)、術(shù)后3 d血清sPD-1、sPD-L1水平較化療前顯著下降，且研究組降幅大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組化療后(術(shù)前)和術(shù)后3 d、對(duì)照組術(shù)后3 d血清sPD-1/sPD-L1水平較化療前顯著下降，且研究組化療后(術(shù)前)、術(shù)后3 d血清sPD-1/sPD-L1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 食管鱗癌2組血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平比較

2.5生存質(zhì)量改善情況比較 研究組生存質(zhì)量改善率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 食管鱗癌2組生存質(zhì)量改善情況比較[例(%)]

2.6不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表7。

表7 食管鱗癌2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

食管癌為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，患病率位居全球惡性腫瘤第8位，病死率居全球惡性腫瘤第6位，在我國(guó)食管癌病死率居所有腫瘤性疾病的第4位，其中90%以上為食管鱗癌[14]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，食管鱗癌的早期診斷和治療情況得到一定改善，但患者5年生存率仍較低[15]。

近年大量研究證實(shí)，局部晚期食管鱗癌行單純手術(shù)治療難以取得良好效果，而術(shù)前開(kāi)展新輔助化療可使腫瘤體積縮小，有效提高手術(shù)切除率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[16-17]。培美曲塞聯(lián)合順鉑為目前常用化療方案，培美曲塞是一種以吡咯嘧啶基團(tuán)為結(jié)構(gòu)核心的抗葉酸制劑，該藥可破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，發(fā)揮抑制細(xì)胞復(fù)制、有效抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[18-21]。順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，可與DNA鏈交叉連接，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，且能產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，發(fā)揮強(qiáng)效抗腫瘤作用。本研究發(fā)現(xiàn)，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案對(duì)食管鱗癌患者行術(shù)前新輔助化療，可獲得良好的疾病緩解率及術(shù)前抗腫瘤效果，從而獲得良好的手術(shù)總切除率，但R0切除率仍不盡理想，不利于患者預(yù)后。

SCCA是由鱗狀上皮細(xì)胞癌組織分泌的一種糖蛋白抗原，在多數(shù)鱗癌細(xì)胞表面均有表達(dá)，在食管癌病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷方面具有重要價(jià)值[22]。CEA為廣譜腫瘤標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌及食管癌等多種惡性腫瘤患者血清中水平明顯升高，廣泛用于腫瘤的療效判斷、病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估[23]。CYFRA21-1主要分布于上皮細(xì)胞，是一種新型上皮來(lái)源性腫瘤標(biāo)志物，在食管鱗癌患者血清中水平明顯升高，在食管鱗癌的診斷、療效評(píng)估方面具有重要指導(dǎo)價(jià)值[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌術(shù)前采用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑新輔助化療，能明顯提高疾病緩解率及R0切除率，進(jìn)一步下調(diào)治療后血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平。由此可見(jiàn)，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用帕博利珠單抗化療可進(jìn)一步下調(diào)食管鱗癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，有效提高手術(shù)治療效果。帕博利珠單抗是一種阻斷PD-1/PD-L1途徑的藥物，PD-1/PD-L1為目前免疫學(xué)研究的“明星分子”，PD-L1與PD-1結(jié)合具有負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的作用，可抑制T細(xì)胞的活化并促進(jìn)T細(xì)胞死亡，同時(shí)能抑制白細(xì)胞介素-10和白細(xì)胞介素-2等細(xì)胞因子的分泌，促使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[25]。多項(xiàng)研究顯示，帕博利珠單抗可協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤治療并取得良好效果[26-27]，但在食管鱗癌中的應(yīng)用效果仍缺乏相關(guān)研究支持。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用帕博利珠單抗新輔助化療能明顯下調(diào)食管鱗癌患者血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平，有效抑制PD-1/PD-L1途徑，證實(shí)帕博利珠單抗在食管鱗癌治療方面同樣具有良好效果，可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物水平。且本研究還顯示，聯(lián)合應(yīng)用帕博利珠單抗新輔助化療具有一定安全性，可明顯提高患者生存質(zhì)量，進(jìn)一步證實(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑新輔助化療安全可靠。

綜上，食管鱗癌患者術(shù)前采用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑新輔助化療，能有效抑制PD-1/PD-L1途徑，增強(qiáng)抗腫瘤效果，下調(diào)血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平，且能提高手術(shù)效果，改善患者預(yù)后。本研究仍存在一定不足，如未明確聯(lián)合化療方案對(duì)食管鱗癌患者遠(yuǎn)期療效的影響，有待后續(xù)研究進(jìn)一步探討。