趙晨晨 劉賓 楊方

原發(fā)性肝癌主要發(fā)生在東南地區(qū),成人原發(fā)性肝癌的臨床發(fā)病率較高。目前原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,成人原發(fā)性肝癌發(fā)病機(jī)制與病毒性肝炎、肝硬化、致癌物有關(guān)［1］。早期肝癌患者手術(shù)可以根治,但是由于早期臨床表現(xiàn)不明顯,多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是晚期,不能手術(shù)治療［2］。原發(fā)性肝癌是一種典型的血管性腫瘤,對(duì)傳統(tǒng)的細(xì)胞化療藥物不敏感,因此抗血管生成在治療過(guò)程中非常重要［3］。甲磺酸阿帕替尼是一種治療惡性腫瘤的新藥,為口服劑型,分子量比較小,為特效的抗血管生成劑,主要的作用機(jī)理為抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。在各種實(shí)體瘤實(shí)驗(yàn)中已證明,甲磺酸阿帕替尼能抑制腫瘤生長(zhǎng),具有良好的抗血管生成作用,廣泛的應(yīng)用在臨床晚期癌癥的治療。本文就其作用機(jī)制、在晚期原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用、劑量及不良反應(yīng)等方面的研究作一步論述,全文如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2020年1月在沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院肝病三科治療的50例晚期原發(fā)性肝癌患者,按照體重的不同分為試驗(yàn)組與對(duì)照組,各25例。對(duì)照組男13例,女12例,年齡37.5～72.1 歲,平均年齡(52.4±7.0)歲,腫瘤直徑2.35～5.25 cm,平均直徑(3.27±0.67)cm；病理分期：Ⅲ期7例,Ⅳ期18例；組織分化程度：高分化3例、中分化10例和低分化12例。試驗(yàn)組男13例,女12例,年齡36.8～71.9 歲,平均年齡(53.6±6.9)歲,腫瘤直徑2.42～5.22 cm,平均直徑(3.26±0.67)cm,病理分期：Ⅲ期8例,Ⅳ期17例；組織分化程度：高分化2例、中分化11例和低分化12例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均診斷為惡性腫瘤晚期,納入患者均應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼治療,患者符合用藥適應(yīng)證,患者依從性強(qiáng),意識(shí)清楚且自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除未確診的惡性腫瘤患者,排除意識(shí)異常者,排除有嚴(yán)重精神疾病患者。

1.3 方法 兩組口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140106),對(duì)照組患者體重較低使用低劑量,治療劑量為300 mg/次。試驗(yàn)組患者體重較高,治療劑量為550 mg/次。1 次/d,溫開(kāi)水。出現(xiàn) 3 級(jí)及以上副作用時(shí),停藥(不超過(guò)1周),對(duì)癥治療。改善后應(yīng)減至250 mg/次,直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可忍受的毒副作用。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床效果(完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展)、不良反應(yīng)(血壓升高、心律失常、心肌缺血)發(fā)生情況、臨床指標(biāo)(中位疾病進(jìn)展期、中位總生存期)、治療前后甲胎蛋白值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較 兩組完全緩解率、部分緩解率、穩(wěn)定率、進(jìn)展率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床效果比較［n(%)］

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為88.00%,高于對(duì)照組的48.00,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2.3 兩組臨床指標(biāo)比較 試驗(yàn)組中位疾病進(jìn)展期(120.0±4.2)d、中位總生存期(193.6±3.2)d,與對(duì)照組的(119.0±4.2)、(192.3±3.0)d 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床指標(biāo)比較(,d)

表3 兩組臨床指標(biāo)比較(,d)

注：兩組比較,P＞0.05

2.4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較 治療前,兩組甲胎蛋白值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組甲胎蛋白值均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組甲胎蛋白值組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較(,ng/ml)

表4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較(,ng/ml)

注：兩組比較,P＞0.05

3 討論

近年來(lái),原發(fā)性肝癌的治療情況有了明顯的改善,肝癌是一種發(fā)生于肝細(xì)胞,或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。雖然肝癌患者的近期療效有所提升,但是長(zhǎng)期生存率并不高［4］。據(jù)報(bào)道,如果對(duì)原發(fā)性肝癌患者,給予最好的支持治療,歐美國(guó)家的平均生存時(shí)間可達(dá)到5～10個(gè)月,亞洲患者成存期只有3～5個(gè)月,日本除外［5］。在藥物治療方面,索拉非尼是目前對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者治療是有效的,可以有效的延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存期,因此廣泛應(yīng)用于不能手術(shù),或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚期原發(fā)性肝癌患者。但是近期療效并不理想,并且費(fèi)用昂貴,限制了臨床的廣泛應(yīng)用［6］。因此晚期肝癌患者陷入了無(wú)藥可用的地步。晚期原發(fā)性肝癌患者,需要尋找新藥。近幾年有研究顯示,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與新生血管的生成關(guān)系密切,如果在治療腫瘤疾病過(guò)程中控制新血管的生成,就控制了腫瘤增殖,對(duì)臨床意義重大［7］。腫瘤血管生成,并非雜亂無(wú)章,該過(guò)程秩序性強(qiáng),具體表現(xiàn)為,腫瘤血管生成因子的增加,和抑制因子減少,血管內(nèi)皮的動(dòng)態(tài)平衡受到破壞,血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜被破壞,原本具有保護(hù)作用的細(xì)胞屏障消失,腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,腫瘤血管網(wǎng)變得豐富［8］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo),和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在調(diào)節(jié)腫瘤血管生成中,起著重要作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)家族,包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR-1)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3 (VEGFR-3),VEGFR-1,VEGFR-2 和VEGFR 共受體神經(jīng)肽［9］。VEGFR-2 主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),主要的作用為控制控制有絲分裂,促進(jìn)血管生成,促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的增殖。近幾年,由于以上機(jī)理研究透徹,作用于VEGF 和VEGFR 信號(hào)通路的抗血管生成藥物迅速發(fā)展,抗腫瘤藥物逐漸增多。甲磺酸阿帕替尼就為其中的一種,屬于VEGFR,是小分子VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑衍生物,其靶點(diǎn)主要包括：VEGFR-1、VEGFR-2,血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)。并且活性比較強(qiáng),是PTK787 的12.7 倍。該藥物分子量比較小,為口服劑型,服用方便,可以高效選擇和抑制VEGFR-2,抑制腫瘤的生成,相關(guān)文獻(xiàn)顯示,甲磺酸阿帕替尼對(duì)VEGFR-2 的結(jié)合力非常強(qiáng),是索拉非尼的11 倍。甲磺酸阿帕替尼不能與酪氨酸激酶ATP 結(jié)合,從而使酪氨酸激酶激活失敗,減少VEGF 生成而抑制腫瘤血管生成［10］。甲磺酸阿帕替尼,在晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)化化療中可有效延長(zhǎng)生存期。可見(jiàn)甲磺酸阿帕替尼片,治療晚期肝癌能提高臨床療效,這可能與其抗血管生成作用和抑制腫瘤進(jìn)展的結(jié)果有關(guān)。目前對(duì)于甲磺酸阿帕替尼片的具體用使用主要根據(jù)體重而定,作者比較了高劑量與低劑量之間的區(qū)別,發(fā)現(xiàn)兩種計(jì)量之間的臨床有效率以及對(duì)于甲胎蛋白的改善情況相當(dāng),但是高劑量組其并發(fā)癥更多,因此臨床醫(yī)生對(duì)于體重較高的晚期原發(fā)性肝癌患者采取甲磺酸阿帕替尼治療時(shí)要注意控制并發(fā)癥,減少并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述,對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者,采取不同計(jì)量的甲磺酸阿帕替尼治療的臨床效果沒(méi)有差異,但高濃度對(duì)患者來(lái)說(shuō),治療后不良反應(yīng)增加。