文圖/《中國醫(yī)藥導報》主筆 潘 鋒 記者 張浩臣

由中國抗癌協會肺癌專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌學組、中國胸部腫瘤研究協作組共同組織撰寫 《Ⅰ～ⅢB 期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南（2021 版）》（以下簡稱“指南”），4 月24 日在上海隆重發(fā)布，指南編寫專家組由來自全國14 個省、市、自治區(qū)的胸外科、腫瘤科、呼吸科、放療科和病理科的32 位專家組成。2020 世界肺癌大會主席、廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授，上海交通大學附屬胸科醫(yī)院、上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心陸舜教授，中華醫(yī)學雜志編輯部主任呂相征編審，北京大學人民醫(yī)院胸外科楊帆教授，上海交通大學附屬胸科醫(yī)院艾星浩教授等出席指南發(fā)布會。吳一龍教授介紹，指南在制訂過程中參考了全球權威的非小細胞肺癌（NSCLC）診療指南以及最新研究進展，為肺癌領域醫(yī)生提供了重要的臨床證據，為早中期NSCLC患者腫瘤完全切除術后輔助治療提供了規(guī)范化指導。

指南充分吸收全球最新研究成果

陸舜教授首先介紹說，肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，國家癌癥中心2019 年發(fā)布的統(tǒng)計數據顯示，肺癌發(fā)病率和死亡率均居于惡性腫瘤首位，其年發(fā)病和死亡人數分別為78.7 萬和63.1 萬，約為第二位惡性腫瘤的兩倍。在肺癌中NSCLC 約占85%，是導致肺癌發(fā)病和死亡的主要病理類型，而其中約30%的NSCLC 患者初診時為可切除的早中期NSCLC，這類患者有獲得治愈的機會。但既往手術聯合術后輔助化療患者獲益有限且國內外指南較少關注該類患者的治療和管理，尤其是NSCLC 患者完全切除術后的分子檢測、輔助治療及隨訪管理等存在諸多爭議且缺乏系統(tǒng)性規(guī)范。

吳一龍教授介紹指南亮點

吳一龍教授指出，許多NSCLC患者在接受術后輔助化療后仍具有較高的復發(fā)和死亡風險，隨著2020 年奧希替尼輔助治療Ⅲ期全球注冊研究（ADAURA）、吉非替尼輔助治療Ⅲ期研究（ADJUVANT）等重磅研究結果發(fā)表，為表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性的NSCLC 患者的術后輔助治療提供了優(yōu)化的靶向治療方案。2021 年4月奧希替尼繼全球獲批后又在中國獲批EGFR 突變陽性ⅠB～ⅢA 期NSCLC 輔助治療適應證，成為國內外首個肺癌輔助靶向治療藥物。指南在充分吸收全球最新臨床研究成果的基礎上參考國際指南和中國國情，經多學科專家組的反復討論，針對Ⅰ～ⅢB 期NSCLC 患者完全切除術后的診斷、分子檢測、輔助治療、術后管理等問題進行了規(guī)范，以期通過規(guī)范化治療與管理降低術后復發(fā)率，延長患者生存時間，提高患者生活質量。

吳一龍教授強調，指南首先明確了對于早中期NSCLC 患者，外科手術根治性切除是實現腫瘤治愈的重要局部治療手段。NSCLC患者在接受腫瘤完全切除術，所有術后患者都仍存在腫瘤復發(fā)轉移的危險且危險度隨分期的增加而增加。因此，需要在術后進行藥物或其他形式的治療，以進一步提高長期生存時間，所有術后治療手段統(tǒng)稱為輔助治療。

術后診斷與分子檢測

陸舜教授說，NSCLC 腫瘤完全切除術后的診斷和檢測是腫瘤分期、治療、隨訪的重要依據，良好的手術切除標本病理診斷應包括腫瘤部位、組織學亞型、分化程度、累及范圍、切緣及必要的特殊染色、免疫組化結果或分子病理檢測結果，并且其描述和結論應滿足臨床分期的需要，建議提供pTNM 分期。

陸舜教授介紹，在術后組織病理學診斷方面，指南推薦術后病理標本常規(guī)使用HE 染色進行組織學診斷，并根據需要進行相應的免疫組化輔助診斷，其病理組織學分型參照2015 版（第4 版）WHO 肺癌分類標準，若更新版分類標準發(fā)布則以更新版為準。在判斷術后病理標本組織學類型時可通過組織形態(tài)學明確小細胞肺癌（SCLC）和NSCLC，如需鑒別診斷可借助相關免疫組化指標。對NSCLC 則需進一步明確亞型，包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞神經內分泌癌、典型類癌、不典型類癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、大細胞癌和其他少見亞型。術后標本中不應出現非小細胞肺癌—非特指型診斷，對于形態(tài)學不明確的NSCLC 可進一步進行腺癌和鱗癌的鑒別診斷。

陸舜教授介紹，指南認為需要做術后輔助治療的NSCLC 患者，在術后病理標本進行常規(guī)組織學診斷時，建議同步進行EGFR 基因突變檢測，如有必要的話可行間變性淋巴瘤激酶（ALK）、C-ros 原癌基因1（ROS1）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）、間質-上皮細胞轉化因子（MET）、表皮生長因子受體2（HER2）、轉導重排基因（RET）、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）等基因檢測，分子檢測時建議優(yōu)先選取腫瘤細胞含量高的標本進行檢測。亞裔人群肺腺癌EGFR 基因突變陽性率約為50%。EGFR 突變的檢測應采用國家藥品監(jiān)督管理局批準的擴增阻滯突變系統(tǒng)（ARMS）、Super ARMS、cobas或下一代測序（NGS）等方法，應涵蓋EGFR18、19、20、21 號外顯子以包括其主要的突變類型如19 號外顯子缺失突變（19del）等。

術后輔助治療選擇原則

吳一龍教授介紹，指南認為輔助化療是目前應用最為廣泛的輔助治療手段，鑒于化療藥物的副作用較大而輔助化療能夠帶來的生存獲益相對有限，因此NSCLC 患者腫瘤完全切除術后進行輔助化療前需評估患者分期、體能狀態(tài)、個人意愿、生活質量并充分評估各臟器功能，包括肺功能、心功能、肝腎功能等，綜合評估輔助化療的收益和風險。體力狀態(tài)較差、嚴重肝腎功能異常、存在嚴重合并癥或并發(fā)癥、活動性感染、持續(xù)性發(fā)熱、有嚴重出血傾向等的NSCLC 患者不宜采用輔助化療。輔助化療的方案推薦采用以順鉑為基礎的雙藥方案，其聯合藥物包括長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、培美曲塞（僅用于非鱗癌）和依托泊苷，對于無法耐受順鉑的患者可采用卡鉑為基礎的雙藥方案。指南建議待患者術后體能狀況基本恢復正常即可開始輔助化療，一般在術后4～6 周開始，建議最晚不超過術后3 個月。術后輔助化療常規(guī)推薦4 個周期，更多化療周期不會增加患者獲益反而可能增加不良反應。

吳一龍教授介紹，有關術后輔助靶向治療指南認為NSCLC 中特定信號通路尤其是酪氨酸激酶的基因突變是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，針對腫瘤細胞中存在這些驅動基因突變的患者進行相應靶向治療是晚期肺癌治療的重要手段，且相比傳統(tǒng)的化療能夠顯著改善此類患者預后。既往靶向治療的研究主要聚焦于晚期NSCLC 患者，但近年來陸續(xù)有研究發(fā)現針對EGFR 突變的靶向治療在早中期NSCLC 患者腫瘤完全切除術后的輔助治療中同樣具有重要作用。在已知的多種NSCLC 驅動基因突變中EGFR 突變是最主要的突變類型。有研究顯示亞裔早中期肺腺癌患者中EGFR 突變陽性率與晚期相似，均為50%左右，其中常見的EGFR 敏感突變包括19 號外顯子缺失（19del）和21 號外顯子L858R點突變，在所有EGFR 突變中約占90%。與野生型和其他突變型肺癌相比，EGFR突變陽性NSCLC的腫瘤細胞往往具有獨特的生物學特性和藥物敏感性，因此針對此類患者制定特定的診斷和治療策略十分必要。

從ADAURA、ADJUVANT、?？颂婺彷o助治療Ⅲ期研究（EVIDENCE）和厄洛替尼輔助治療Ⅱ期研究（EVAN）等隨機對照臨床試驗的結果來看，EGFR-TKI（奧希替尼、吉非替尼、?？颂婺帷⒍蚵逄婺?，尤其是奧希替尼）輔助治療可延長EGFR 突變陽性早中期NSCLC 患者的無病生存期（DFS），特別是奧希替尼可顯著降低遠處復發(fā)尤其是腦轉移的風險，可作為Ⅱ～ⅢA 期EGFR 突變陽性NSCLC患者術后標準輔助治療方案。在使用EGFR-TKI 進行輔助治療時，既可以使用EGFR-TKI 單藥亦可采取輔助化療序貫EGFR-TKI 的治療模式，臨床醫(yī)生可以根據患者的風險、體能狀況和個人意愿選擇最合適的輔助靶向治療模式。指南建議醫(yī)生需根據患者術后體能狀況恢復情況決定啟動EGFR-TKI輔助治療的時間，最晚不超過術后10 周。對于接受過輔助化療的EGFR 突變陽性患者，可繼續(xù)接受第三代EGFR-TKI 奧希替尼輔助治療，開始奧希替尼輔助治療的時間通常不晚于術后26 周，術后EGFR-TKI 輔助治療的時間應不少于2 年。

吳一龍教授介紹，2020 年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議上報道的Ⅲ期隨機臨床研究Lung ART 顯示，對于N2NSCLC 患者腫瘤完全切除術后，輔助放療并不能顯著改善患者的術后復發(fā)率和生存率，且會顯著增加心臟毒性。因此目前對于NSCLC（N0～N2）患者腫瘤完全切除術后，均不推薦行輔助放療。此外，越來越多的研究發(fā)現免疫檢查點抑制劑在新輔助治療中可能具有一定的作用，但仍缺乏足夠的循證依據證明使用免疫檢查點抑制劑進行輔助治療能夠改善腫瘤完全切除術后NSCLC 患者的預后，因此目前對于EGFR 突變陰性的NSCLC 患者，如新輔助采用免疫檢查點抑制劑治療且有效，建議MDT 討論決定輔助治療的方案。

加強術后管理與隨訪

陸舜教授介紹，指南第五部分詳細介紹了Ⅰ～ⅢB 期NSCLC 腫瘤完全切除術后輔助治療方案，指南第六部分介紹了Ⅰ～ⅢB 期NSCLC 腫瘤完全切除術后的患者管理。

一是Ⅰ～ⅢB 期NSCLC 腫瘤完全切除術后隨訪。指南強調，NSCLC 患者即使接受了腫瘤完全切除術，仍存在術后復發(fā)、轉移和再發(fā)第二原發(fā)肺癌的風險，超過50%的腫瘤復發(fā)或轉移發(fā)生于術后前2 年，但術后3～5 年復發(fā)和轉移風險仍偏高，直到術后5 年后腫瘤復發(fā)和轉移風險才顯著降低。此外，對于腫瘤分期越晚的患者其復發(fā)和轉移風險越高，且ⅢA 期患者相比Ⅱ期患者更早發(fā)生顱內轉移。與復發(fā)和轉移風險隨時間變化不同，再發(fā)第二原發(fā)肺癌的風險相對比較穩(wěn)定，一般在每人年1%～6%。因此，NSCLC 患者腫瘤完全切除術后有必要進行密切隨訪，從而早期發(fā)現腫瘤復發(fā)、轉移和再發(fā)第二原發(fā)肺癌并及時處理，以延長患者生存時間，改善其生活質量。

指南認為，尚無相關的高質量研究闡明最佳的隨訪方案，但需要注意的是雖然NSCLC 患者的復發(fā)率隨著腫瘤分期的增加而增加，但沒有證據表明根據發(fā)病時的分期制定隨訪監(jiān)測策略能帶來臨床獲益。參考國外相關指南如美國臨床腫瘤學會（ASCO）術后隨訪指南、美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2021 第二版）、ESMO 早期和局部進展NSCLC 臨床實踐指南、美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）肺癌診治指南第三版等，建議對于NSCLC 患者腫瘤完全切除術后如患者無臨床癥狀或癥狀穩(wěn)定，推薦的隨訪頻次為術后前5 年每6 個月隨訪1 次，術后5 年以上每年隨訪1 次，并根據術后恢復情況酌情決定首次隨訪時間；對于出現新發(fā)癥狀或癥狀加重的患者推薦立即隨訪，同時建議做隨訪與生存的相關性研究以優(yōu)化隨訪策略。

指南介紹，目前尚無前瞻性研究證實術后采用何種檢查隨訪可以提高患者的OS，但有回顧性研究顯示術后胸部CT 隨訪能更早期地發(fā)現復發(fā)病灶，且一項針對肺癌高危人群的臨床研究表明，采用低劑量胸部CT 進行腫瘤篩查相比胸部平片能夠降低約20%的死亡率，而目前研究發(fā)現PET/CT 相比常規(guī)胸部CT 隨訪并無明顯優(yōu)勢，因此指南仍建議隨訪以胸部CT 為主。對于Ⅰ～ⅢA 期NSCLC患者，確診肺癌后繼續(xù)吸煙會顯著增加患者的死亡和復發(fā)風險，還會增加第二原發(fā)肺癌的風險，因此在隨訪過程中應對患者吸煙狀況進行評估，鼓勵患者戒煙。根據目前的循證依據和專家意見，為了更早發(fā)現腫瘤復發(fā)和第二原發(fā)肺癌并及時干預處理，以期提高患者OS，改善生活質量，指南制定了Ⅰ～ⅢB 期NSCLC 患者腫瘤完全切除術后隨訪計劃流程。

陸舜教授強調，輔助治療過程中對不良反應的良好管理是保證患者具有較高依從性、按時完成治療和在術后輔助治療中充分獲益的重要保證，患者宣教、及早識別、積極采取措施干預是管理輔助治療所致不良反應的關鍵，無論是輔助化療還是輔助靶向治療均需密切監(jiān)測及防治不良反應并酌情調整治療方案。

對于輔助化療不良反應的管理，指南介紹目前術后輔助化療方案是為以鉑類（優(yōu)選順鉑）為基礎的雙藥方案，包括鉑類（順鉑或卡鉑）聯合長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇等，化療后常見不良反應包括骨髓抑制、消化道反應、肝腎和神經損傷、過敏反應、血管炎、電解質紊亂、脫發(fā)等。不同類別的化療藥物其主要的不良反應不同，因此需要根據不同的化療方案進行針對性的監(jiān)測和處理，以減少化療不良反應的發(fā)生，提高患者化療的依從性。

對于EGFR-TKI 輔助治療不良反應的管理，指南認為與EGFR通路抑制相關的重要毒性包括特征性皮疹、腹瀉和罕見的間質性肺炎。多數EGFR-TKI 所致不良反應是可防可控的，暫停藥物治療后這些不良反應的級別可降低，后續(xù)根據患者恢復情況參考藥物說明書劑量調整建議，可繼續(xù)使用EGFRTKI 治療。對于接受EGFR-TKI 輔助治療的患者應加強隨訪管理和不良反應的宣教，早期發(fā)現并識別不良反應，提前采取相關的預防措施。使用EGFR-TKI 輔助治療前應向患者及其家屬進行患者教育，指導患者采取正確的預防措施?？傊?，對于EGFR-TKI 所致不良反應應采取綜合防治措施如生活方式及藥物干預等使不良反應最小化，避免不必要的減量或過早停藥而中斷有效治療，從而提高患者治療依從性和生活質量。

吳一龍教授最后總結說，術后輔助治療是早中期NSCLC 腫瘤完全切除術后減少復發(fā)、延長生存和改善生活質量的重要治療組成，從經典的術后輔助化療到近期ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR-TKI 輔助靶向治療，輔助治療帶給早中期NSCLC 患者越來越多的臨床獲益。根據目前的循證依據對于早中期NSCLC 患者推薦進行EGFR 基因突變檢測，并根據EGFR 突變情況和腫瘤分期制定輔助治療策略，期待開展更多的研究能夠支持進一步優(yōu)化輔助治療策略，從而造福更多的早中期可切除NSCLC 患者。