陳冰，程琦，徐斌

（1.江西省瑞金市人民醫(yī)院感染科，江西 瑞金 342500；2.復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院感染科，上海 200040）

在傳統(tǒng)觀念中肝結(jié)核是肺結(jié)核或粟粒性結(jié)核病的一部分，隨著診斷技術(shù)的提高，越來(lái)越多肝內(nèi)病變系由結(jié)核菌感染引起、而無(wú)其他臟器結(jié)核感染者被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)結(jié)核菌感染肝的同時(shí)是否伴有肺結(jié)核或全身其他部位結(jié)核，可將肝結(jié)核分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N類(lèi)型。原發(fā)性是指肝局部結(jié)核感染，其他器官無(wú)結(jié)核感染證據(jù)者[1]。原發(fā)性肝結(jié)核由于臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷十分困難。本研究回顧性分析本院病理確診的1例原發(fā)性肝結(jié)核患者的臨床資料并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，探討原發(fā)性肝結(jié)核的早期診斷方法及合理的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，45歲，浙江永嘉人，從事金融業(yè)，因發(fā)現(xiàn)肝臟占位3個(gè)月伴發(fā)熱20 d入院，于2017年5月24日收入復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院感染科?；颊哂?月初無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)消瘦，至3月體質(zhì)量下降近10 kg，稍感乏力，無(wú)納差，無(wú)發(fā)熱，無(wú)夜間盜汗，無(wú)咳嗽、咳痰等，初期未引起重視，未就醫(yī)。后患者于2017年4月22日至溫州永嘉市人民醫(yī)院進(jìn)行健康體檢，查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等檢查未見(jiàn)明顯異常；顱腦CT：未見(jiàn)明顯異常；胸部CT（見(jiàn)圖1）：左肺舌段及右肺中葉可見(jiàn)散在少許條索狀密度增高影，邊界尚清，余肺未見(jiàn)明顯異常；肝臟B超：肝內(nèi)多發(fā)低回聲團(tuán)；肝臟MR（I見(jiàn)圖2）：肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，肝周少量積液，肝門(mén)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙腎多發(fā)囊腫，甲胎蛋白119 IU/mL。于2017年4月27日至溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，全身PET-CT（見(jiàn)圖3）：①右肝6、7段多發(fā)軟組織及結(jié)節(jié)伴代謝活躍，大者中心區(qū)伴有壞死，反射性攝取值不均性增高，最大SUV值約7.7，考慮惡性腫瘤性病變，首先考慮膽管細(xì)胞癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，縱膈2R、4R、7/8/9R區(qū)、腹腔肝門(mén)胰頭及賁門(mén)癌。腹膜后腹主動(dòng)脈及腔靜脈旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴代謝活躍，均考慮轉(zhuǎn)移；②左肺舌段及右肺中葉少許炎性纖維灶，冠脈左支鈣化；③膽囊微小結(jié)石，右腎微小鈣化。于2017年5月2日于上海某三甲醫(yī)院住院治療，入院第2天行肝穿活檢，但肝穿后第1天患者開(kāi)始發(fā)熱，腋溫峰值達(dá)39.0℃，午后出汗后可退，晚上體溫可再升，伴畏寒、寒戰(zhàn)，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)鼻塞、流涕，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，行血常規(guī)，肝腎功能，自身抗體均正常。AFP：2.5 ng/mL，肝臟MRI：肝臟多發(fā)MT（轉(zhuǎn)移瘤機(jī)會(huì)性大），診斷為肝臟占位待查，予拉氧頭孢、頭孢他啶治療1周，仍發(fā)熱。2017年5月9日肝穿病理回報(bào)：為參考免疫組化及特染結(jié)果，壞死組織中未見(jiàn)真菌菌絲及孢子，抗酸陰性，傾向炎性假瘤伴大片壞死，繼續(xù)予甲硝唑、美羅培南、強(qiáng)的松等抗感染，抗炎等治療3周，體溫?zé)o好轉(zhuǎn)。于2017年5月24日轉(zhuǎn)入復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院感染科，既往史：否認(rèn)結(jié)核病史，否認(rèn)肝炎病史，余無(wú)特殊，入院體格檢查：體溫38.5℃，神清，慢性消耗病容，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頸軟，雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音，心率95次/min，心率齊，心音尚可，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹部平坦，軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及；墨菲氏征陰性，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音4～5次/min，余查體無(wú)特殊。入院輔助檢查：血常規(guī)正常，肝功能，T.B.NK細(xì)胞，腫瘤標(biāo)志物均正常，免疫缺陷病毒抗體陰性，PCT：0.09 ng/mL，血沉：114 mm/h，CRP：74.9 mg/L，鐵蛋白：1 850 ng/mL，血TSPOT：抗原A孔＞30抗原B孔＞50，考慮到患者仍反復(fù)發(fā)熱，結(jié)合血T-SPOT強(qiáng)陽(yáng)性，于2017年5月30日予診斷性抗結(jié)核治療，為減少肝功能損傷發(fā)生，抗結(jié)核方案為：異煙肼0.6 g，利福平0.45 g，乙胺丁醇0.75 g及左氧氟沙星0.5 g，均每天1次?？菇Y(jié)核治療第2天患者體溫平穩(wěn)，同時(shí)積極尋找病理依據(jù)，在本院行2次B超引導(dǎo)下肝穿活檢病理報(bào)告均提示炎癥改變，未提示肝結(jié)核，于2017年6月12日外院借來(lái)初次肝穿切片至本院病理科會(huì)診病理回報(bào)（見(jiàn)圖4）：送檢組織內(nèi)見(jiàn)急慢性炎癥伴纖維組織增生，另見(jiàn)類(lèi)上皮細(xì)胞反應(yīng)及凝固性壞死，抗酸染色見(jiàn)少量陽(yáng)性桿菌，提示結(jié)核，請(qǐng)結(jié)合臨床。最后確診為原發(fā)性肝結(jié)核，繼續(xù)予異煙肼、利福平、乙胺丁醇及左氧氟沙星抗結(jié)核治療，病情穩(wěn)定后回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)規(guī)律抗結(jié)核治療并隨訪。

圖1 胸部CTFigure 1 Chest CT

圖2 肝臟MRIFigure 2 Liver MRI

圖4 肝臟病理示干酪樣肉芽腫及抗酸桿菌陽(yáng)性Figure 4 Positive caseous granuloma and acid-fast bacilli in liver pathology

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“原發(fā)性肝結(jié)核”為檢索詞，通過(guò)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索（1984年1月至2020年1月），共檢索到國(guó)內(nèi)發(fā)表的有關(guān)原發(fā)性肝結(jié)核的文章15篇，原發(fā)性肝結(jié)核22例，均符合病理確診標(biāo)準(zhǔn)。分析22例（包括本院收治的1例）患者的臨床資料，采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行描述性分析。

2.1 臨床資料 22例中男21例，女1例；年齡18～67歲，平均年齡（41.1±12.2）歲；平均病程（4.5±9.9）個(gè)月，既往病史：結(jié)核病史5例，其中肺結(jié)核病史3例，腹腔結(jié)核病史1例，頸淋巴結(jié)核1例，乙肝病史2例，肝內(nèi)膽管結(jié)石病史1例，肝包吸蟲(chóng)病史1例，白血病病史1例。

2.2 臨床表現(xiàn) 22例中發(fā)熱11例（50%），多以午后低熱為主，乏力9例（40.9%），消瘦8例（36.4%），肝區(qū)隱痛5例（22.7%），腹脹2例（9.1%），腹瀉1例（4.5%），納差4例（18.4%），盜汗2例（9.1%），肝肋下可觸及4例（18.4%），淺表淋巴結(jié)觸及腫大1例（4，5%），腹部壓痛4例（18.2%），無(wú)明顯癥狀及體征4例（18.2%）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 AFP：正常21例，陽(yáng)性1例，輕度升高；PPD：陽(yáng)性10例，其中強(qiáng)陽(yáng)性4例，陰性7例，未測(cè)4例；血TSPOT：強(qiáng)陽(yáng)性1例；肝功能正常18例，肝功能異常4例；血常規(guī)：白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高4例，血沉升高4例。

2.4 影像學(xué)檢查 胸部CT：22例均提示未見(jiàn)明顯異常；腹部B超：22例中提示肝癌或轉(zhuǎn)移肝癌12例，肝膿腫5例，肝腫大2例，肝血管瘤1例，肝包吸蟲(chóng)1例，肝膽管結(jié)石1例；上腹部CT：15例中提示肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌8例，肝膿腫4例，肝血管瘤2例，肝包吸蟲(chóng)1例；增強(qiáng)肝臟MRI：4例均提示肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌；全身PET-CT：2例均提示肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌。

2.5 入院診斷及病理后診斷 入院診斷：肝癌或轉(zhuǎn)移肝癌8例（36.4%），肝占位待查5例（22.7%），肝膿腫3例（13.7%），肝血管瘤2例（9.2%），肝包吸蟲(chóng)1例（4.5%），慢性乙型病毒性肝炎1例（4.5%），白血病1例（4.5%），上呼吸道感染1例（4.5%）。

病理：22例均行病理檢查，其中5例為B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿后病理，6例為剖腹探查后病理，11例為手術(shù)后病理。病理結(jié)果提示為干酪樣壞死、凝固性壞死、上皮樣肉芽組織結(jié)節(jié)、朗格漢氏細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，抗酸染色陽(yáng)性?xún)H2例。病理后診斷：均修正診斷為原發(fā)性肝結(jié)核。

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸 11例予肺結(jié)核方案抗結(jié)核治療，并延長(zhǎng)鞏固治療時(shí)間平均為（11.7±2.0）個(gè)月，均治愈未復(fù)發(fā)；10例先行手術(shù)切除肝內(nèi)病灶，再按2HRZE（S）/4～6HR方案抗結(jié)核治療，均治愈未復(fù)發(fā)；1例死亡，其直接死因?yàn)榘籽≌T發(fā)多臟器功能衰竭。

3 討論

肝結(jié)核較少見(jiàn)，屬于肺外結(jié)核，通常由肺結(jié)核通過(guò)肝動(dòng)脈或腸道結(jié)核通過(guò)門(mén)靜脈播散造成[2]。肝結(jié)核可分為5種臨床病理表現(xiàn)：①粟粒性結(jié)核；②肉芽腫性結(jié)核性肝炎；③結(jié)節(jié)性結(jié)核；④導(dǎo)管性結(jié)核；⑤結(jié)節(jié)性結(jié)核[3]。50%～80%肝結(jié)核為普通粟粒型，而原發(fā)性肝結(jié)核所占比例不到1%，普通粟粒型由結(jié)核分枝桿菌通過(guò)肝動(dòng)脈播散而來(lái)，而原發(fā)性肝結(jié)核往往由門(mén)靜脈途徑所形成，門(mén)靜脈血氧低，這也是原發(fā)性肝結(jié)核較少的原因之一[4]，只有機(jī)體免疫力下降，或肝內(nèi)屏障功能受損，當(dāng)大量結(jié)核菌入肝后才能致病。故發(fā)病前多有免疫力低下等基礎(chǔ)疾病史，或既往結(jié)核史。本研究通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)表明，11例找到相關(guān)基礎(chǔ)疾病病史依據(jù)，占比50%，其中5例有相關(guān)結(jié)核病史，所以仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史有助于找到診斷本病的一些線索。

3.1 臨床資料及臨床表現(xiàn) 本研究文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中男性患者居多，但原發(fā)性肝結(jié)核是否以男性患者為主，需更多樣本量支持。患者全身癥狀同肺結(jié)核類(lèi)似，有低熱、盜汗、乏力、消瘦等，其中發(fā)熱最常見(jiàn)；局部癥狀主要為肝區(qū)隱痛或絞痛，可伴有納差、腹脹、腹泄；體征主要可有肝肋下可觸及、淺表淋巴結(jié)腫大，右側(cè)腹部壓痛，但也有4例無(wú)明顯癥狀及體征，在臨床上結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)易誤診為晚期肝癌等，說(shuō)明肝結(jié)核無(wú)特異癥狀和體征[5]。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 18例行PPD試驗(yàn)或血T-SPOT檢查，其中陽(yáng)性11例，占比61.1%，低于相關(guān)文獻(xiàn)[6]報(bào)道肝結(jié)核PPD試驗(yàn)陽(yáng)性率，可能與本組樣本數(shù)量較少有關(guān)，也可能提示原發(fā)性肝結(jié)核PPD試驗(yàn)或血T-SPOT陽(yáng)性率較高，結(jié)合PPD試驗(yàn)，尤其是血T-SPOT特異性較高，已被證明其特異性高于結(jié)核菌素皮膚測(cè)試，敏感性高達(dá)70%～90%[7-8]，如為陽(yáng)性則應(yīng)考慮肝結(jié)核的可能，陰性亦需注意鑒別，故在臨床上應(yīng)重視PPD試驗(yàn)或血T-SPOT檢查。本組病例中AFP陰性21例，僅1例輕度升高，故AFP的定性及定量有助于與肝癌鑒別。本組病例僅4例表現(xiàn)肝功能異常，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例及血沉升高，說(shuō)明肝功能，血常規(guī)及血沉亦無(wú)特異性[9]，但持續(xù)高熱時(shí)合并白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例大幅升高是肝膿腫的證據(jù)。

3.3 影像學(xué)檢查 本組病例行腹部B超22例，上腹部CT 15例，增強(qiáng)肝臟MRI 4例及全身PET-CT 2例全部誤診，其中肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌誤診率最高，腹部B超12例，占比54.5%，上腹部CT 5例，占比53.3%，而肝臟MRI及PET-CT全部誤診肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道肝臟結(jié)核影像學(xué)無(wú)特異性一致[10]。肝臟感染結(jié)核菌后，隨疾病發(fā)展和免疫力變化，結(jié)核性肉芽腫有多種病理表現(xiàn)且可同時(shí)存在：干酪樣壞死、液化、纖維組織增生、鈣化；所以B超、CT及肝動(dòng)脈造影特征性不強(qiáng)，無(wú)法區(qū)分結(jié)核瘤與肝癌、結(jié)核膿腫與肝膿腫等[11]，加上原發(fā)性肝臟結(jié)核少見(jiàn)，影像學(xué)醫(yī)生易誤診，而外科醫(yī)生如過(guò)分依賴(lài)影像檢查結(jié)果，而忽視肝結(jié)核的可能，易造成術(shù)前誤診，因此，對(duì)原發(fā)性肝結(jié)核的確診需依賴(lài)于細(xì)菌學(xué)和病理學(xué)檢查。

3.4 入院診斷及病理后診斷 本組病例入院診斷為肝癌或轉(zhuǎn)移肝癌8例，占比最高為36.4%，肝占位待查5例，占比22.7%，肝膿腫3例，占比13.7%，肝血管瘤2例，肝包吸蟲(chóng)1例，慢性乙型病毒性肝炎1例，白血病1例，上呼吸道感染1例，因此，該病需與肝癌、阿米巴性或細(xì)菌性肝膿腫、病毒性肝炎、肝硬化、肝血管瘤等鑒別；病情進(jìn)展速度、癥狀、血清甲胎蛋白水平、數(shù)字減影血管造影與CT檢查所見(jiàn)、肝臟穿刺活檢、剖腹探查、PPD試驗(yàn)或血T-SPOT、結(jié)核抗體五項(xiàng)和診斷性抗結(jié)核治療等均有助于鑒別，其中肝穿刺活檢是最佳選擇[12]。22例病理結(jié)果提示為干酪樣壞死、凝固性壞死、上皮樣肉芽組織結(jié)節(jié)、朗格漢氏細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，抗酸染色陽(yáng)性?xún)H2例，占比9.1%，這與文獻(xiàn)中[13]報(bào)道的肝活檢組織中發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌的幾率不高（7%～59%）相符，但發(fā)光二極管顯微鏡已被證明是優(yōu)于傳統(tǒng)的Ziehl-Neelsen顯微鏡，其使用現(xiàn)在被世界衛(wèi)生組織提倡[14]，可能會(huì)提高陽(yáng)性率。病理后診斷：均為肝結(jié)核，因此，誤診率高達(dá)100%，提示誤診率極高，與國(guó)內(nèi)龍新等[15]研究一致，由于肝結(jié)核的臨床表現(xiàn)和輔助檢查均無(wú)特異性，明確診斷很困難，迄今為止臨床確診率未見(jiàn)明顯提高。分析22例患者的診治情況，認(rèn)為原發(fā)性肝結(jié)核的誤診及漏診可能的原因?yàn)椋孩偕僖?jiàn)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，部分病例無(wú)明顯癥狀和體征；②因缺乏肝外結(jié)核表現(xiàn)，對(duì)肝結(jié)核可能性的忽視；③影像學(xué)檢查缺乏特異性，但又過(guò)分依賴(lài)影像檢查結(jié)果，而PPD試驗(yàn)或血T-SPOT陽(yáng)性對(duì)提示肝結(jié)核診斷和AFP陰性對(duì)原發(fā)性肝癌鑒別診斷的重要意義卻未得到應(yīng)有的重視；④肝結(jié)核與肝癌發(fā)病年齡段大體重疊；⑤術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行結(jié)核抗體檢測(cè)、PPD、痰涂片抗酸染色和痰培養(yǎng)陽(yáng)性率低，也難以診斷原發(fā)性肝結(jié)核[15]。當(dāng)診斷仍困難時(shí)應(yīng)果斷采用B超引導(dǎo)下肝穿刺活檢，甚至多次活檢，這是除手術(shù)外早期確診的唯一方法，必要時(shí)可用腹腔鏡協(xié)助定位[16-17]。

3.5 治療與轉(zhuǎn)歸 本組病例有11例按肺結(jié)核方案抗結(jié)核治療，并延長(zhǎng)鞏固治療時(shí)間平均為（11.7±2.0）個(gè)月，均治愈未復(fù)發(fā)，也有研究表明，為獲得最佳效果，應(yīng)延長(zhǎng)治療時(shí)間＞12個(gè)月[18]；10例先行手術(shù)切除肝內(nèi)病灶，再按2HRZE（S）/4～6HR方案抗結(jié)核治療，均治愈未復(fù)發(fā)；1例死亡，其直接死因?yàn)榘籽≌T發(fā)多臟器功能衰竭。目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)肝結(jié)核的化療方案，本研究仍選用肺結(jié)核化療方案，但療程應(yīng)與之相當(dāng)或延長(zhǎng)，治愈率高達(dá)95.5%。當(dāng)然對(duì)已有肝損害，選用方案及藥物時(shí)需考慮肝的承受力，根據(jù)PK/PD理論，通過(guò)結(jié)合患者情況、治療藥物濃度監(jiān)測(cè)及體外結(jié)核菌藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果以制訂合適的劑量，優(yōu)化給藥方案，提高療效，防止進(jìn)一步損害肝功能[19-20]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)科抗結(jié)核治療效果與術(shù)后再抗結(jié)核治療效果相當(dāng)，但前者抗結(jié)核療程更長(zhǎng)，可減少患者手術(shù)痛苦，因此，在臨床上優(yōu)先肝穿病理確診肝結(jié)核后再行內(nèi)科抗結(jié)核治療，只有當(dāng)符合手術(shù)指征時(shí)才考慮手術(shù)切除病灶再行抗結(jié)核治療，有文獻(xiàn)報(bào)道[5]總結(jié)肝結(jié)核的手術(shù)指征：①結(jié)核瘤；②結(jié)核性膿腫；③引起梗阻性黃疸；④并發(fā)膽道出血；⑤多個(gè)病灶，但局限于一葉或一段；⑥局限性膽道損害，即使膽道整形亦可能影響其引流者；⑦病灶波及或可能波及膽囊時(shí)，應(yīng)行膽囊切除；⑧可能合并腫瘤等需手術(shù)處理的其他病變。手術(shù)方式根據(jù)病變不同可采用肝葉或肝段切除、不規(guī)則肝切除（病灶切除）、膿腫引流和/或膽道引流、整形等。

綜上所述，臨床上需提高對(duì)原發(fā)性肝結(jié)核這一診斷的警惕性，原因?yàn)樵l(fā)性肝結(jié)核診斷困難，誤診率高，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查無(wú)特異性，PPD試驗(yàn)或血T-SPOT強(qiáng)陽(yáng)性及AFP陰性對(duì)診斷及鑒別診斷有重要意義，對(duì)疑診病例積極早期進(jìn)行B超引導(dǎo)下肝穿活檢并作抗酸染色，可早期確診，從而使患者免于手術(shù)而獲得確診。原發(fā)肝結(jié)核的治療也應(yīng)遵循規(guī)范的抗結(jié)核病治療方案。