王 迪，李林珍，崔秀芳，張 麗，吳莎莎，張紅杰

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，江蘇 南京 210029

克羅恩?。–rohn’s disease，CD）是一種病因不明的消化道慢性炎癥性疾病，可發(fā)生于消化道的任何部位，常為緩解期和活動期交替［1-2］。傳統(tǒng)治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸制劑及免疫抑制劑。然而，傳統(tǒng)藥物治療只有約50%的CD 患者可獲得緩解，且常伴隨不良反應(yīng)［3］。因此，尋找更安全有效的藥物至關(guān)重要。

在過去幾年中，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）已被證實在CD 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［4］。英夫利西單抗（infliximab，IFX）是一種針對TNF-α的單克隆抗體，可誘導(dǎo)和維持CD 患者緩解，促進(jìn)黏膜愈合［5-6］。但CD 患者對IFX 的治療反應(yīng)存在不同。

既往研究顯示具有廣泛腸道病變（腸道累積受累＞100 cm）、發(fā)病年齡輕（＜40歲）、合并上消化道病變、肛周病變以及首次發(fā)病即需要激素治療等特點的CD患者常預(yù)后不良［7-9］。本研究旨在探討IFX在具有不同高危因素的CD 患者中的應(yīng)答及療效反應(yīng)，有助于為CD患者選擇個性化治療方案。

1 對象和方法

1.1 對象

納入2012年9月—2019年5月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科接受IFX治療的61例CD患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）診斷為CD患者［10］；②有完整病歷記錄；③無過敏反應(yīng)；④疾病活動指數(shù)評分（Crohn’s disease activity index，CDAI）＞150，基線內(nèi)鏡檢查有潰瘍；⑤第38 周完成了內(nèi)鏡復(fù)查；⑥初次使用IFX。排除標(biāo)準(zhǔn)：①聯(lián)合用藥；②因嚴(yán)重不良事件終止IFX 治療。所有患者在第0、2、6 周按5 mg/kg IFX 劑量誘導(dǎo)緩解，隨后每8 周接受1 次IFX作為維持治療。在第0、38 周對患者進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核，所有研究對象均知情同意。

1.2 方法

記錄患者一般資料（年齡、性別、病程、疾病類型、確診年齡、病變部位、疾病行為、臨床癥狀）；記錄基線及第38周腸鏡結(jié)果。

CD臨床分型參照蒙特利爾分型標(biāo)準(zhǔn)［10］：①按確診年齡（A）分為A1 型，≤16 歲；A2 型，17～40 歲；A3型，＞40 歲。②按病變部位（L）分為回腸末端型（L1）、結(jié)腸型（L2）、回結(jié)腸型（L3）、上消化道型（L4）（不含L1～L3），若同時累及上消化道和L1～L3，歸為L1～L3。③按疾病行為（B）分為非狹窄非穿透型（B1）、狹窄型（B2）、穿透型（B3）。肛周病變（P）對疾病行為進(jìn)行補(bǔ)充。④按CDAI 分型，＜150 分為緩解期，≥150分為活動期，CDAI的計算參照Best克羅恩病活動指數(shù)計算法［10］。

療效評估：采用臨床應(yīng)答率和內(nèi)鏡下黏膜愈合率作為評估IFX療效的指標(biāo)。臨床應(yīng)答分別在初始治療后第2、6、14 周進(jìn)行評估，臨床應(yīng)答定義為CDAI 評分較基線降低至少100 分?；€內(nèi)鏡檢查有潰瘍的患者在IFX首次治療后第38周再次接受內(nèi)鏡復(fù)查，內(nèi)鏡下黏膜愈合的定義為所有潰瘍消失［10］。

本研究評估了發(fā)病年齡輕、廣泛腸道病變（腸道損傷累積長度＞100 cm）、合并上消化道病變和肛周病變這4種高危因素對IFX療效的影響。根據(jù)患者合并的高危因素數(shù)目，將CD患者分為1個高危因素組（組1）、2 個高危因素組（組2）以及2 個以上高危因素組（組3）。由于所有患者年齡均小于40歲且只有8 例患者同時合并上消化道病變，因此亞組分析中只評估廣泛腸道病變和肛周病變2個高危因素的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗或方差分析（ANOVA）；若不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗或Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)（百分率）表示，組間比較采用Fisher’s 確切概率法或χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入61 例接受IFX 治療的CD 患者，平均確診年齡為（23.08±6.28）歲，其中男47 例，女14 例，符合CD好發(fā)于青年期，且男性多于女性的特征；其中病變局限在回腸末端（37.7%）或回腸、結(jié)腸同時受累（55.7%）的患者比例較高，而單獨累及結(jié)腸的患者比例較低（6.6%）。合并肛周病變的CD患者比例較高（47.5%）（表1）。

表1 基線臨床特征Table 1 Basic characteristics of all patients

2.2 IFX治療后的臨床應(yīng)答及黏膜愈合情況

根據(jù)合并高危因素的數(shù)目將CD 患者分為具有1個高危因素組（組1）、2個高危因素組（組2）及2個以上高危因素組（組3），3組患者年齡、性別、病程無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

IFX 治療后第2 周3 組臨床應(yīng)答率分別為68.4%、31.8%、35.0%，治療后第6周3組臨床應(yīng)答率分別為94.7%、68.2%、65.0%，在治療后第2周及第6周組1 臨床應(yīng)答率均明顯高于組2 及組3（P＜0.05）。與組1比較，組2、組3的第14周臨床應(yīng)答率及第38周黏膜愈合率呈降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 3組的人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床應(yīng)答率、黏膜愈合率Table 2 Comparison of basic characteristics and the rate of clinical response/mucosal healing in three groups

2.3 廣泛腸道病變對IFX臨床療效的影響

根據(jù)是否存在廣泛腸道病變，將61 例CD 患者分為廣泛病變（n=29）和非廣泛病變（n=32）組。兩組患者確診年齡、性別、病程無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表3）。

非廣泛病變組患者接受IFX 治療后第2 周（59.4%vs.27.6%）及第6 周（87.5%vs.62.2%）臨床應(yīng)答率均高于廣泛病變組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而第14周時，兩組臨床應(yīng)答率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在第38 周時，非廣泛病變組獲得黏膜愈合的患者比例較廣泛病變組有增加的趨勢（50.0%vs.34.5%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 廣泛病變及非廣泛病變組人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床應(yīng)答率、黏膜愈合率Table 3 Comparison of basic characteristics and the rate of clinical response/mucosal healing in groups with/without extensive intestine lesions

2.4 肛周病變對IFX臨床療效的影響

根據(jù)是否存在肛周病變，將CD 患者分為合并肛周病變組（n=28）和無肛周病變組（n=32）。兩組確診年齡、性別及病程無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

IFX治療后，與合并肛周病變組相比，無肛周病變組患者第2 周（48.5%vs.39.3%）、第6 周（81.8%vs.67.9%）、第14周（90.9%vs.85.7%）臨床應(yīng)答率及第38 周（48.5%vs.35.7%）黏膜愈合率均有增高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 肛周病變及無肛周病變組人口統(tǒng)計學(xué)特征、臨床應(yīng)答率、黏膜愈合率Table 4 Comparison of basic characteristics and the rate of clinical response/mucosal healing in groups with/without perianal lesions

3 討論

我國CD的發(fā)病率和患病率呈逐年上升趨勢［11］。既往CD 的治療目標(biāo)為癥狀緩解，抗腫瘤壞死因子（TNF）制劑對CD患者具有誘導(dǎo)和維持臨床緩解、促進(jìn)黏膜愈合、降低住院率及手術(shù)率的作用［6，12-13］。

既往研究提示，合并肛周病變等高危因素的CD患者預(yù)后不良，且合并高危因素越多，對預(yù)后不良的預(yù)測價值越高［10］。本研究比較了合并不同數(shù)目高危因素的CD患者對IFX的療效，結(jié)果顯示IFX治療后第2、6 周，合并1 個高危因素組臨床應(yīng)答率高于合并2 個及以上高危因素組，且合并高危因素越少的患者，第14 周臨床應(yīng)答率及第38 周黏膜愈合率均有增高趨勢，與既往研究結(jié)果相似。

在法國的一項研究中，發(fā)病年齡小于40 歲、初次發(fā)作即需用激素治療、合并肛周病變與CD 預(yù)后不良相關(guān)［8］。在另一項研究中，初次發(fā)作即需用激素治療、合并肛周病變同樣與CD預(yù)后不良相關(guān)，此研究結(jié)果還顯示，與孤立性結(jié)腸或孤立性小腸病變相比，回結(jié)腸病變與預(yù)后不良明顯相關(guān)，提示CD患者病變范圍也與疾病預(yù)后相關(guān)［7］。本研究單獨分析了廣泛腸道受累及肛周病變對IFX治療CD的影響。無肛周病變的CD患者，IFX治療后第2、6、14周的臨床應(yīng)答率及第38周的黏膜愈合率，與合并肛周病變組相比均有降低趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異，提示肛周病變與IFX 療效存在關(guān)聯(lián)，但肛周病變并不影響IFX治療的臨床應(yīng)答及黏膜愈合。根據(jù)腸道累及范圍分組比較，在IFX治療后第2、6周，廣泛腸道病變組臨床應(yīng)答率低于非廣泛病變組，在第14周時兩組臨床應(yīng)答率無統(tǒng)計學(xué)差異，在第38 周時，廣泛腸道病變組的黏膜愈合率與非廣泛病變組相比有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，廣泛腸道病變的CD患者可能比局限腸道病變的患者更晚獲得臨床應(yīng)答，但總體臨床應(yīng)答率與黏膜愈合率均無明顯差異。

影響IFX治療CD療效的因素眾多，既往研究發(fā)現(xiàn)可能的影響因素包括疾病和臨床相關(guān)因素（性別、年齡、體重、吸煙、病程、病變部位、疾病行為、疾病活動度、合并癥）、血液和糞便指標(biāo)（C 反應(yīng)蛋白、糞鈣衛(wèi)蛋白、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、白蛋白）、免疫原性（ANCA、抗藥抗體等）、既往治療方案、藥物基因組學(xué)、微生物和代謝標(biāo)志物（膽汁酸、氨基酸和脂質(zhì)途徑的改變）［18］以及血液和糞便衍生的參數(shù)等，盡管大量研究發(fā)現(xiàn)了影響IFX 療效的因素，但目前沒有一種決定性的預(yù)測指標(biāo)［14-17］。因此，結(jié)合諸多影響IFX療效因素，建立預(yù)測IFX療效的模型，為個性化治療提供有效工具，可能成為未來研究的重點［18］。本研究評估了與CD特征相關(guān)的4 個高危因素，其他危險因素如吸煙、初次發(fā)病即使用激素、抗TNF谷濃度、既往手術(shù)史等均未納入研究。

總之，影響IFX 治療CD 療效的因素眾多，且存在爭議，本研究評估CD 患者合并高危因素的數(shù)目及疾病特征（病變范圍和肛周病變）對IFX治療后的臨床應(yīng)答及黏膜愈合情況的影響，發(fā)現(xiàn)合并高危因素多、廣泛腸道受累及肛周病變的CD 患者，IFX 治療后第2、6、14周的臨床應(yīng)答率及第38周的黏膜愈合率有降低趨勢，可為綜合評估CD患者疾病狀態(tài)、預(yù)測IFX療效提供參考。