龔鵬宇，周俊山，龔亞馳，王 蒙，張穎冬，張中華*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210006；2南通市第三人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南通 226006

急性缺血性卒中是中國居民死亡的重要原因［1-4］，其中大約30%的急性缺血性卒中為輕型［5-6］。眾多臨床試驗證實，抗血小板等藥物對輕型急性缺血性卒中有較好的療效［7-8］，然而，仍然有部分患者在接受指南推薦的治療方案后，出現(xiàn)癥狀加重，病情惡化的現(xiàn)象，這被稱為早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）［9-11］。既往臨床研究證實，END 的發(fā)生與缺血性卒中患者的預(yù)后存在顯著的相關(guān)性，會導(dǎo)致患者臨床預(yù)后不佳，造成患者和家庭沉重的負擔(dān)［9-11］。因此，探索輕型急性缺血性卒中END的獨立相關(guān)因素，對臨床醫(yī)生早期預(yù)測輕型急性缺血性卒中患者是否會發(fā)生END，并行進一步個體化治療有著重要的臨床作用。

列線圖（nomogram）是新研發(fā)的預(yù)測模型，通過聯(lián)合多指標(biāo)以診斷或預(yù)測某一臨床事件的發(fā)生，目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病等臨床事件的預(yù)測［12-14］。本研究旨在探索END 的獨立相關(guān)因素，并基于獨立相關(guān)因素構(gòu)建輕型急性缺血性卒中患者END發(fā)生的列線圖預(yù)測模型。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性納入2015年4月—2018年6月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）及南通市第三人民醫(yī)院住院的輕型急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性卒中診治指南2014》［15］制定的急性缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≤5 分［16-17］；③發(fā)病24 h內(nèi)入院；④年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床數(shù)據(jù)不完整；②嚴重炎癥性疾病或傳染性疾??；③蛋白尿或肝功能異常患者；④無法在患者入院后7 d 內(nèi)評估患者的神經(jīng)功能障礙。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）及南通市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

獲取患者臨床資料，包括年齡、性別、既往病史、實驗室檢查、既往用藥史、基線血壓、梗死部位及基線NIHSS評分等。

1.2.2 輕型急性缺血性卒中END的評估

神經(jīng)功能缺損情況采用NIHSS 評分評估，由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生在輕型急性缺血性卒中患者入院后每天進行2～3 次NIHSS 評分的評估，持續(xù)至少7 d，END 定義為入院后7 d 內(nèi)NIHSS 評分升高惡化≥2分或運動功能部分上升惡化≥1分［18-19］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計學(xué)方法均采用R 4.0.3 統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P＜0.05的因素納入Logistic 回歸，探索輕型急性缺血性卒中END的獨立相關(guān)因素，并使用R軟件中的rms程序包來構(gòu)建基于獨立相關(guān)因素的列線圖模型。通過C 指數(shù)判斷列線圖的預(yù)測能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 END組與非END組基線資料比較

END組99例（19.5%），非END組408例（80.5%）。單因素分析顯示END 組患者的年齡（P=0.001）、心房纖顫病史構(gòu)成比（P=0.001）、缺血性心臟病病史構(gòu)成比（P=0.010）、基線NIHSS評分（P=0.023）、快速血糖水平（P=0.001）、超敏C 反應(yīng)蛋白水平（P=0.006）顯著高于非END組，飲酒史構(gòu)成比（P=0.042）、白蛋白水平（P=0.001）顯著低于非END 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 輕度急性缺血性卒中患者END組與非END組患者資料對比Table 1 Comparison of clinical data of acute minor ischemic stroke patients between the END group and the non-END group

2.2 多因素Logistic 回歸分析輕型急性缺血性卒中END的獨立相關(guān)因素

選取表1 中P＜0.05 的變量作為自變量，END作為因變量，進行多因素Logistic 回歸分析。年齡［優(yōu)勢比（odds ratio，OR）1.031，95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）：1.008～1.054；P=0.007］、心房纖顫病史（OR=4.349，95%CI：1.932～9.792；P=0.001）、基線NIHSS 評分（OR=1.219，95%CI：1.021～1.455；P=0.029）、快速血糖水平（OR=1.199，95%CI：1.083～1.328；P=0.001）、超敏C 反應(yīng)蛋白水平（OR=1.069，95%CI：1.027～1.113；P=0.001）、白蛋白水平（OR=0.826，95%CI：0.733～0.930；P=0.002）是輕型急性缺血性卒中END的獨立相關(guān)因素（表2）。

表2 END獨立相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of independent correlation factors of END

2.3 輕型急性缺血性卒中END 相關(guān)危險因素的列線圖

基于多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)的獨立相關(guān)因素，構(gòu)建列線圖模型（圖1），一致性指數(shù)為0.736（95%CI：0.677～0.796，P＜0.001），表明本列線圖對輕型急性缺血性卒中后END的發(fā)生具有一定預(yù)測價值。

圖1 輕型急性缺血性卒中患者END的列線圖Figure 1 Nomogram of END in patients with acute minor ischemic stroke

3 討論

END是急性缺血性卒中發(fā)病后常見的并發(fā)癥，輕型急性缺血性卒中起病時癥狀較輕，病情加重后會導(dǎo)致患者臨床預(yù)后不良，以及醫(yī)患溝通的困難，為臨床亟需解決的問題。本研究提示，輕型急性缺血性卒中發(fā)生END 的比例為19.5%，與既往研究結(jié)果相符合［9-11］。

本研究發(fā)現(xiàn)年齡、心房纖顫病史、基線NIHSS評分、基線快速血糖水平、基線超敏C 反應(yīng)蛋白水平、基線白蛋白水平與輕型急性缺血性卒中END的發(fā)生獨立相關(guān)，并基于以上獨立相關(guān)因素構(gòu)建了列線圖模型，C 指數(shù)為0.736，提示本模型對輕型缺血性卒中END有著一定的預(yù)測價值。既往研究提示，年齡、心房纖顫病史、基線NIHSS 評分及基線快速血糖水平與急性缺血性卒中END相關(guān)，Nam等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，年齡與皮層下單一梗死患者END的發(fā)生獨立相關(guān)，經(jīng)多因素Logistic 回歸校正后的OR 值為1.05，95%CI 為1.01～1.09。Huang 等［21］研究發(fā)現(xiàn)入院血糖水平可能是女性急性缺血性卒中患者END的重要預(yù)測因素，但在男性急性缺血性卒中患者END 的預(yù)測中所起的作用并不顯著。本課題組之前的研究也發(fā)現(xiàn)，心房纖顫病史及基線NIHSS 評分與未接受血管再通治療的急性缺血性卒中患者END獨立相關(guān)［22］。超敏C反應(yīng)蛋白是一種炎性生物標(biāo)志物，本團隊既往的研究也曾發(fā)現(xiàn)，超敏C反應(yīng)蛋白這一指標(biāo)可用于預(yù)測穿支動脈梗死患者運動功能的惡化［23］。既往關(guān)于白蛋白水平與缺血性卒中END的相關(guān)文獻較少，但基礎(chǔ)實驗證實了白蛋白對缺血性卒中的神經(jīng)保護作用，用白蛋白可以減少腦腫脹并增加腦組織的灌注［24］，亦可以對內(nèi)皮細胞起到抗炎的作用［25］。曾有研究提示白蛋白水平與卒中患者預(yù)后［26］及罹患醫(yī)院獲得性肺炎［27］之間的相關(guān)性，未來仍需前瞻性大樣本臨床研究來探索白蛋白水平與急性缺血性卒中患者癥狀惡化之間的關(guān)系。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值可用于預(yù)測血管內(nèi)治療術(shù)后患者癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生［28］，這為構(gòu)建END的預(yù)測模型提供了新的思路。

然而，本研究還存在以下幾點不足：①樣本量較??；②未構(gòu)建驗證隊列對研究結(jié)果進行驗證；③未使用機器學(xué)習(xí)等方法構(gòu)建預(yù)測模型；④未能完全納入可能對輕型急性缺血性卒中END 產(chǎn)生影響的其他因素，如中性粒細胞/淋巴細胞比值［29］、抗血小板藥物抵抗［11］等；⑤暫未隨訪輕型急性缺血性卒中患者長期預(yù)后，構(gòu)建其相應(yīng)的nomogram模型；⑥未能探索逆轉(zhuǎn)、治療輕型急性缺血性卒中患者END的方案。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)由年齡、心房纖顫病史、基線NIHSS評分、基線空腹血糖水平、基線超敏C反應(yīng)蛋白水平、基線白蛋白水平構(gòu)成的列線圖對輕型缺血性卒中患者發(fā)生END 的風(fēng)險具有一定的預(yù)測價值，構(gòu)成列線圖的6 種變量均為較常見的人口統(tǒng)計學(xué)特征、既往病史、卒中嚴重程度及實驗室指標(biāo)，故該列線圖便于臨床應(yīng)用。然而，為了進一步確定本列線圖在預(yù)測輕型急性缺血性卒中END 中所起的作用，未來仍需大樣本臨床研究及外部驗證隊列來探索證實。