湯開喜

棗莊市市中區(qū)婦幼保健院藥劑科，山東棗莊 277100

近年來，隨著人們生活水平的提高與生活方式的變化，2型糖尿病的發(fā)病群體也不斷擴(kuò)增，現(xiàn)已成為嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題[1]。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，肥胖特別是腹型肥胖與2型糖尿病的發(fā)病、進(jìn)展密切相關(guān)，且肥胖的2型糖尿病患者能夠提高胰島素抵抗作用，進(jìn)一步增加心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示[3]，我國2型糖尿病患者中超重肥胖者的比例高達(dá)60%，長期的肥胖問題易引起脂代謝異常，增加腦血管、冠心病等大血管并發(fā)癥的發(fā)生概率。因此，探尋一種安全且可靠的治療方案在降低肥胖2型糖尿病患者血糖水平的同時，控制其體質(zhì)量十分必要。二甲雙胍是治療2型糖尿病的常用口服藥，通過抑制肝糖原分解，提高肌肉組織對于糖分的吸收率，繼而達(dá)到降低血糖與減輕體質(zhì)量的目的[4]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）類似物，對于損傷的胰島β細(xì)胞功能具有修復(fù)作用，且抑制了胰高血糖素分泌量，在降糖與體質(zhì)量管理方面均有顯著效果[5]。2019年11月—2020年10月期間該院對48例肥胖2型糖尿病患者應(yīng)用了二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合治療，臨床取得了滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的96例肥胖2型糖尿病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；無胰島素治療史；聯(lián)合使用2種及以上口服降糖藥物治療3個月以上，其中含二甲雙胍單藥治療（用量≥1.5 g/d），但血糖控制不理想；體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）≥25 kg/m2；該次研究已向患者進(jìn)行充分的告知，患者自愿配合研究方案，并已簽署知情同意書；研究內(nèi)容已取得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重糖尿病合并癥與并發(fā)癥；嚴(yán)重心腦血管疾病或臟器功能障礙；免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；惡性腫瘤；高滲綜合征；急慢性感染；對于研究中涉及的藥物有過敏史；妊娠期與哺乳期女性；有精神疾病史。96例研究對象以隨機(jī)數(shù)字表法劃分為兩組。對照組48例中男25例，女23例；年齡40~76歲，平均（60.65±4.81）歲；病程1~16年，平均（7.62±3.80）年；BMI為25.5~32.5 kg/m2，平均（29.31±1.52）kg/m2。研究組48例中男26例，女22例；年齡40~77歲，平均（60.54±4.48）歲；病程1~16年，平均（7.52±3.71）年；BMI為25.3~32.8 kg/m2，平均（29.20±1.44）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采取糖尿病飲食方案，合理運(yùn)動。對照組應(yīng)用鹽酸二甲雙胍片（國藥準(zhǔn)字H32021625，規(guī)格：0.25 g×48片）聯(lián)合門冬胰島素注射液（國藥準(zhǔn)字J20140139，規(guī)格：筆芯100 U/mL，3 mL）治療。其中二甲雙胍片：口服，0.5 g/次，3次/d；門冬胰島素注射液（諾和銳30）：3餐前注射，初始用量為0.5~1.0 U/（kg·d），之后根據(jù)患者的血糖值調(diào)整用量。研究組應(yīng)用鹽酸二甲雙胍片聯(lián)合利拉魯肽（國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL:18 mg）治療。其中鹽酸二甲雙胍片用法、用量與對照組相同；利拉魯肽（諾和力）：皮下注射，初始用量為0.6 mg/d，持續(xù)治療1周，之后增加藥量至1.2 mg/d，再治療1周后將藥量調(diào)整為1.8 mg/d。兩組患者均治療12周（1個療程）。

1.3 觀察指標(biāo)

①血糖水平：采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose,2 hPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）水平。②BMI與腰圍：測量患者身高與體質(zhì)量，并計算出BMI，即BMI（kg/m2）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。腰圍測量為患者在自然站立、兩腳分開30～40 cm的情況下，使用皮尺測量胯骨上緣與第12肋骨下緣連線的終點(diǎn)。③胰島功能：包括空腹胰島素（fasting serum Insulin,FINS）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-pancreaticβcell,HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR）。采用全自動化學(xué)發(fā)光儀檢測FINS；根據(jù)FPG與FINS計算出HOMA-β，即HOMAβ=FINS/（FPG-3.5）×20；通過穩(wěn)態(tài)模型評估HOMA-IR。④安全性：觀察研究期間患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、低血糖、皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者的血糖水平對比

治療前，兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組FPG、2 hPG、HbA1c水平較對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 治療前后兩組患者的血糖水平對比（±s）

表1 治療前后兩組患者的血糖水平對比（±s）

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2.2 治療前后兩組患者的BMI與腰圍值對比

治療前，兩組患者BMI與腰圍值對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者BMI與腰圍值較對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 治療前后兩組患者的BMI與腰圍值對比（±s）

表2 治療前后兩組患者的BMI與腰圍值對比（±s）

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2.3 治療前后兩組患者的胰島功能指標(biāo)對比

治療前，兩組FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組HOMAIR水平較對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），F(xiàn)INS、HOMA-β較對照組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 治療前后兩組患者的胰島功能指標(biāo)對比（±s）

表3 治療前后兩組患者的胰島功能指標(biāo)對比（±s）

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2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對比

研究期間，對照組患者出現(xiàn)腹瀉1例，低血糖2例，研究組患者出現(xiàn)皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐各1例。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率6.25%（3/48）與對照組6.25%（3/48）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.178，P=0.673）

3 討論

2型糖尿病屬于臨床常見的慢性代謝性疾病，隨著病情的進(jìn)展可進(jìn)一步誘發(fā)心腦血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、微血管等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的健康與生活質(zhì)量[6]。糖尿病的發(fā)病原因主要與年齡、肥胖、長期高熱量飲食、遺傳等因素有關(guān)，隨著患者血糖升高與代謝紊亂的加重，進(jìn)一步提高血漿滲透壓，引起多尿癥狀，尿量增加后導(dǎo)致體內(nèi)水分大量丟失，細(xì)胞內(nèi)脫水問題加重而造成多飲癥狀[7]。目前，關(guān)于2型糖尿病患者多食的機(jī)制未完全明確，臨床普遍認(rèn)為是葡萄糖利用率降低，興奮了攝食中樞，抑制飽腹感，加之胰島素分泌相對缺失，降低了葡萄糖的攝取力，雖然血糖濃度較高，但動脈內(nèi)的葡萄糖較低，處于饑餓狀態(tài)中的組織細(xì)胞能夠刺激攝食中樞，繼而引起多食[8]。有研究發(fā)現(xiàn)[9-10]，肥胖與脂代謝紊亂在2型糖尿病病情進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用，且肥胖者血糖控制效果更差，極易并發(fā)心血管疾病。因此，采取有效且安全的用藥方案在改善肥胖2型糖尿病患者的血糖水平的基礎(chǔ)上，糾正其代謝紊亂，合理控制體質(zhì)量，抑制疾病進(jìn)展十分必要。

二甲雙胍是治療肥胖2型糖尿病的首選藥物，通過抑制肝糖原異生，提高肌肉組織對于糖分的分解，改善胰島素分泌相對不足的問題，繼而達(dá)到穩(wěn)定降糖、改善胰島素抵抗與控制體質(zhì)量的目的[11]。然而，部分研究發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用二甲雙胍對于肥胖2型糖尿病患者的治療效果仍有所局限[12-14]。腸促胰島素是機(jī)體攝食后分泌的重要腸道激素，其中GLP-1能夠促使胰島β細(xì)胞分化，介導(dǎo)胰島新生，避免胰島β細(xì)胞凋亡，繼而保障胰島β細(xì)胞功能。有學(xué)者認(rèn)為[15]，2型糖尿病患者腸促胰島素的GLP-1受體序列存在變異情況，進(jìn)一步降低了GLP-1結(jié)合親和力，以及下游信號的啟動能力，抑制胰島素敏感度與分泌量。美國糖尿病聯(lián)合會（American Diabetes Association,ADA）/歐洲糖尿病研究學(xué)會（European Association for the Study of Diab,EASD）共識中指出，當(dāng)二甲雙胍對于2型糖尿病治療欠佳時，可以選擇GLP-1受體激動類藥物作為二線聯(lián)合降糖方案[16]。利拉魯肽是一種GLP-1受體激動劑，與體內(nèi)GLP-1的類似性高達(dá)97%，皮下給藥后可以在腸道內(nèi)結(jié)合天然GLP-1，促使GLP-1活性釋放，阻斷二肽基肽酶-4的降解途徑，延長藥物半衰期，達(dá)到持續(xù)且穩(wěn)定的降糖作用[17]。同時，利拉魯肽可以克服天然GLP-1易受水解的問題，進(jìn)一步抑制胰島β細(xì)胞損傷與胰高血糖素分泌，調(diào)節(jié)胰島功能[18]。該文研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血糖水平與胰島功能指標(biāo)較對照組有顯著改善（P＜0.01）?？梢姡c二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素相比，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽具有更為理想的降糖效果，且有效恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，緩解胰島素抵抗，延緩疾病進(jìn)程，這與部分報道結(jié)果一致[19-20]。同時，該研究中治療后研究組患者BMI與腰圍值較對照組更低（P＜0.01），說明二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮出雙激素調(diào)節(jié)作用，有效延遲胃排空，抑制患者食欲，繼而改善了血脂代謝狀態(tài)，減少脂肪量。從安全性來看，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果說明兩藥聯(lián)合應(yīng)用不會增加不良反應(yīng)，具有滿意的用藥安全性。

綜上所述，二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合治療肥胖2型糖尿病的效果確切，安全可靠。