文輝

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001)

腎病綜合征是一種常見的腎臟疾病癥候群，以腎小球基膜通透性增加為主要病理改變，常出現(xiàn)低蛋白血癥、高度水腫、大量蛋白尿和高脂血癥等臨床表現(xiàn)，危害嚴(yán)重。據(jù)統(tǒng)計(jì)〔1〕，腎病綜合征的發(fā)病率約為3.45%，是腎間質(zhì)纖維化和慢性腎衰竭的主要病因。研究指出〔2〕，腎病綜合征發(fā)展至末期，可進(jìn)展為腎纖維化，而如何延緩其慢性纖維化進(jìn)程已成為當(dāng)前該領(lǐng)域工作者關(guān)注的重點(diǎn)。常規(guī)采用醋酸潑尼松片、雙嘧達(dá)莫片、辛伐他汀片聯(lián)合治療老年慢性腎病綜合征以改善其腎功能，降低蛋白尿，有一定作用，但對(duì)慢性纖維化的防控作用效果不甚理想〔3〕。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎病綜合征可歸屬于“水腫”“虛勞”等范疇，以正氣虧虛、肺脾氣虛、風(fēng)寒濕熱之邪入侵機(jī)體為常見病因〔4〕。有研究認(rèn)為〔5〕，草果知母湯善清熱燥濕、化濁理氣，兼具培育先天、補(bǔ)充后天之職，有利于慢性腎病向愈。此外，草果知母湯可有效緩解單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎組織纖維化水平，推測(cè)也可控制腎病綜合征患者的慢性纖維化〔6〕，但仍需進(jìn)一步研究。鑒于此，本研究特設(shè)計(jì)分組對(duì)照試驗(yàn)，重點(diǎn)探討在老年腎病綜合征患者中草果知母湯辨證加減的療效，并驗(yàn)證該方案是否可控制慢性纖維化。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2017年3月至2018年12月收治的94例符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的老年腎病綜合征患者，以隨機(jī)數(shù)字表分為聯(lián)合組與西藥組，各47例。聯(lián)合組男26例、女21例，年齡60～82歲，平均(71.25±6.58)歲，病程6個(gè)月至4年，平均(1.65±0.31)年，參照腎小管間質(zhì)病變半定量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病情分度〔7〕：輕度10例、中度29例、重度8例；西藥組男24例、女23例，年齡60～81歲，平均(71.63±6.51)歲，病程6個(gè)月至4年，平均(1.62±0.30)年，參照腎小管間質(zhì)病變半定量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病情分度：輕度8例、中度30例、重度9例。兩組臨床資料經(jīng)對(duì)比未見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《臨床技術(shù)操作規(guī)范：腎臟病學(xué)分冊(cè)》〔8〕中關(guān)于腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均符合《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》〔9〕中關(guān)于“水腫”、“虛勞”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③均≥60歲；④均對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型腎臟疾病，如慢性腎衰竭、腎癌等；②伴有2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、原發(fā)性高脂血癥等；③合并腦血管疾病、缺血性心肌病、心臟重大手術(shù)史者；④存在肝腎功能障礙者；⑤合并精神障礙者；⑥存在其他類型纖維化病變者，如肺纖維化、肝纖維化等。

1.3方法 西藥組給予常規(guī)西藥支持治療(醋酸潑尼松+雙嘧達(dá)莫片+辛伐他汀片)，其中醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg)口服，初始劑量1 mg/(kg·d)，清晨1次頓服，連用8 w后減量，每2 w減5 mg，直至20 mg/d，此后每2 w減5 mg，最終減至10 mg/d維持治療，共6個(gè)月；雙嘧達(dá)莫片(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020968，規(guī)格25 mg)口服，50 mg/次，每天3次，共6個(gè)月；辛伐他汀片(浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000009，規(guī)格20 mg)口服，20 mg/d，每天1次，共6個(gè)月。

聯(lián)合組在接受常規(guī)西藥支持治療的同時(shí)給予草果知母湯辨證加減，組方：半夏、厚樸各20 g，知母、云苓各15 g，草果、黃芩、黃連、陳皮、生姜各10 g，大黃6 g，甘草和黨參各5 g。伴腰痛者加杜仲、懷牛膝和川牛膝各15 g，伴腰冷者加紫河車6 g；伴納差者加焦三仙、雞內(nèi)金各10 g；伴便溏者加炒白術(shù)10 g；伴失眠不安者加酸棗仁20 g，天麻10 g；易感冒者加桑葉10 g，黃芩6 g。水煎服，1劑/d，共6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 對(duì)比治療前后主癥、次癥評(píng)分和總分，主癥包括四肢浮腫、后背怕冷、腰困重、皮膚按之凹陷、小便短赤且泡沫居多，次癥包括發(fā)熱、口干不思飲、舌苔厚白、脘悶納呆，主癥各項(xiàng)均在0～6分評(píng)價(jià)，次癥各項(xiàng)均在0～3分評(píng)價(jià)，總分為主癥和次癥評(píng)分總和，評(píng)分越高認(rèn)為癥狀越重；對(duì)比臨床效果，參照《原發(fā)性腎病綜合征的診斷、辨證分型及療效評(píng)定(試行方案)》〔10〕和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔11〕擬定，將治療后臨床癥狀消失，尿常規(guī)恢復(fù)正常，癥狀總分下降≥95%者計(jì)為治愈；將治療后臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)，尿蛋白(+)，癥狀總分下降≥70%且<95%者計(jì)為顯效；將治療后臨床癥狀減輕，尿蛋白降低，癥狀總分下降≥30%且<70%者計(jì)為有效；將治療后臨床癥狀未見減輕甚或加重，尿蛋白未降低甚或增高，癥狀總分下降<30%甚或不降反增者計(jì)為無(wú)效。其中治愈、顯效與有效者占比總和為總有效率；對(duì)比治療前后血清纖維化指標(biāo)變化，包括腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(TWEAK)、血栓蛋白(sTM)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1水平，分別于治療前后采集空腹靜脈血經(jīng)抗凝、離心處理后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒和酶標(biāo)儀檢測(cè)，分別檢測(cè)450 nm、470 nm波長(zhǎng)處對(duì)應(yīng)的因子水平；對(duì)比不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后主癥、次癥評(píng)分和總分 治療后兩組主癥、次癥評(píng)分和總分均顯著下降(P<0.05)，聯(lián)合組均顯著低于西藥組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后主癥、次癥評(píng)分和總分比較分,n=47)

2.2臨床效果 兩組臨床效果分布差異顯著(P<0.05)，聯(lián)合組總有效率顯著高于西藥組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床效果比較〔n(%),n=47〕

2.3治療前后血清纖維化指標(biāo) 治療后兩組血清TWEAK、sTM和TGF-β1水平均顯著下降(P<0.05)，且治療后聯(lián)合組上述血清纖維化指標(biāo)水平均顯著低于西藥組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清纖維化指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng) 聯(lián)合組有2例腹瀉、1例腹痛、1例面部過敏性皮炎、1例嘔吐、1例皮膚瘙癢，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.77%(6/47)；西藥組有1例腹瀉、2例面部過敏性皮炎，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%(3/47)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=0.492，P=0.483)。兩組所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者癥狀均可耐受，均未接受特殊處理。

3 討 論

腎病綜合征常見的病因有感染、免疫和遺傳等，可造成腎臟組織結(jié)構(gòu)和功能損傷，且可發(fā)展出現(xiàn)腎小球損害、腎間質(zhì)纖維化等病理改變，需在減輕腎臟病變、控制尿蛋白的同時(shí)防控慢性纖維化的發(fā)生和發(fā)展〔12〕。但是目前由于人們對(duì)老年腎病綜合征的病因、發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)尚淺，再加上臨床治療方案缺乏特異性，雖然常規(guī)治療藥物可發(fā)揮積極的作用，但整體效果不甚理想，對(duì)慢性纖維化的綜合防控作用也難以令人滿意，有相當(dāng)一部分患者發(fā)展為腎間質(zhì)纖維化甚至是腎衰竭〔13〕。因此如何增強(qiáng)老年腎病綜合征的療效并對(duì)其纖維化病變加強(qiáng)防控仍是當(dāng)前需要研究的重點(diǎn)內(nèi)容。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎病綜合征可歸屬于“虛勞”、“水腫”等范疇，基本病機(jī)為脾腎兩虛、濕濁潴留等，久而久之則虛實(shí)夾雜、寒熱護(hù)見。當(dāng)責(zé)于肝腎虧虛、脾氣虧損，腎主水，脾主土，土性克水，脾得水濕之氣，脾病不能制水，則水氣獨(dú)留于腎。脾氣虧虛，濕熱內(nèi)阻，則氣機(jī)升降失調(diào)，腎臟難以有效排出有毒物質(zhì)。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，腎病多虛，以陰虛最為多見，脾為后天之本，腎為先天之源，先天后天相互滋生，脾主運(yùn)化，腎主水，腎病日久，累及脾臟，以致脾腎同病，水濕內(nèi)停，脾失健運(yùn)，水濕之氣熱化，則成濕熱之邪〔14〕。中焦?jié)駸嵊艚Y(jié)，濕邪困阻，陽(yáng)氣大傷，諸臟失養(yǎng)，變證叢生。有研究指出〔15〕，腎病綜合征水濕內(nèi)停之癥甚重，燥熱內(nèi)生，致使清氣不升、濁氣不降，久而久之則病變淫邪侵入內(nèi)里，引發(fā)腎間質(zhì)纖維化，需以清熱燥濕、化濁理氣、健脾養(yǎng)身為治則，方可增強(qiáng)腎臟氣化的能力。

本研究結(jié)果說明對(duì)老年腎病綜合征患者采用草果知母湯辨證加減治療可顯著減輕其臨床癥狀，增強(qiáng)療效。草果知母湯出自《溫病條辨》，可治中焦熱邪郁結(jié)、濕熱困阻、水飲內(nèi)停而致陽(yáng)氣大傷之癥。老年腎病綜合征多有陰虛、水濕、燥熱之邪，草果知母湯兼具清熱化濕、調(diào)護(hù)脾胃、補(bǔ)腎益腎之效，屬對(duì)癥施治。草果知母湯中以草果、半夏、知母為君藥，草果歸脾胃經(jīng)，氣味濃厚、辛溫燥烈，燥濕理氣，能“溫太陰獨(dú)勝之寒”，半夏歸脾肺經(jīng)，味苦性溫，燥濕和胃，知母入腎經(jīng)，性寒質(zhì)潤(rùn)，苦寒能清瀉陽(yáng)明獨(dú)盛之熱，三者合用，燥濕理氣而不傷陰；厚樸、云苓、黃芩、黃連、陳皮、生姜、大黃、黨參均為臣藥，厚樸燥濕消痰、降濁除滿，云苓健脾利濕、滲水除濕，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，黃連清熱除濕，陳皮燥濕理氣、寬中健脾，生姜溫中生津、祛風(fēng)散寒，大黃清熱燥濕、理氣解毒，黨參補(bǔ)中益氣、健脾解毒；甘草司調(diào)和之職，可調(diào)和諸藥。諸藥合用，兼具燥濕理氣、健脾益腎之效。在此基礎(chǔ)上辨證施治，隨癥加減，則諸癥自消、病恙得除?，F(xiàn)代藥理研究表明〔16〕，草果知母湯加減在慢性腎臟疾病患者治療中應(yīng)用有助于改善腎功能，證實(shí)該方藥對(duì)老年腎病綜合征也有積極作用。此外，本研究表明草果知母湯辨證加減可有效控制老年腎病綜合征患者的慢性纖維化病變。血清TWEAK屬于腫瘤壞死因子家族成員之一，在血管形成、細(xì)胞增殖凋亡和機(jī)體免疫調(diào)節(jié)方面均有參與，在腎病綜合征患者中，隨著腎病組織病變的發(fā)生和發(fā)展，該因子與同源受體FN14結(jié)合表達(dá)量顯著升高，可加速腎臟間質(zhì)損傷，促進(jìn)腎纖維化，需加強(qiáng)控制；sTM是具有抗凝作用的細(xì)胞膜蛋白，可促進(jìn)蛋白C活化，也可與凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物、促進(jìn)凝血性質(zhì)改變，正常情況下，該因子在血漿及細(xì)胞膜表面穩(wěn)定表達(dá)，與血漿纖維蛋白原呈負(fù)相關(guān)，在腎纖維化發(fā)生后血清sTM含量顯著升高，且病情越嚴(yán)重其水平越高，需加強(qiáng)監(jiān)控〔17〕；TGF-β1屬于一類高效致纖維化細(xì)胞因子，可激活成纖維細(xì)胞等因子，促使合成細(xì)胞外基質(zhì)，還可減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化形成纖維母細(xì)胞，誘導(dǎo)纖維化的發(fā)生〔18〕。本研究中采用草果知母湯辨證加減發(fā)現(xiàn)血清纖維化指標(biāo)水平均得到顯著控制，證實(shí)該方案可顯著控制老年腎病綜合征患者的慢性纖維化病變。現(xiàn)代藥理證實(shí)〔19〕，草果知母湯加減有助于減輕單側(cè)輸尿管結(jié)扎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型腎臟慢性纖維化病變，證實(shí)該方案的確可控制慢性纖維化進(jìn)展。另外，本研究結(jié)果提示應(yīng)用草果知母湯辨證加減治療并不會(huì)顯著增多不良反應(yīng)，患者均可耐受，安全可靠。

綜上，草果知母湯辨證加減治療老年腎病綜合征患者可有效控制臨床癥狀，增強(qiáng)療效，還可控制慢性纖維化病變，安全可靠。