江京霖，許淑娟，許漢斌，連其昌

驚厥主要表現(xiàn)為強(qiáng)直或陣攣等骨骼肌運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，為大腦皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元異常放電所致，多數(shù)伴有意識(shí)障礙[1]。驚厥根據(jù)臨床癥狀可分為單純型和復(fù)雜型，單純型具有良好自愈性，無任何后遺癥；而復(fù)雜型則會(huì)反復(fù)發(fā)作，對患兒記憶和精神均會(huì)造成損傷，也可發(fā)展為癲癇，增加患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。然而，目前臨床上關(guān)于小兒熱性驚厥的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，有研究認(rèn)為其可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙、腦內(nèi)部分物質(zhì)改變或免疫、遺傳等有關(guān)[3]。有研究報(bào)道,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種類型神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、維持和修復(fù)都具有重要作用，其可能與驚厥存在某種聯(lián)系[4]。此外，炎性因子如降鈣素原(procalcitonin，PCT)和高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)參與了多種疾病病理過程[5]?，F(xiàn)臨床涉及PCT、BDNF和HMGB1與小兒熱性驚厥病情嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究報(bào)道較少。本研究回顧性分析近年收治的熱性驚厥患兒的臨床資料，探討PCT、BDNF和HMGB1在熱性驚厥患兒中的表達(dá)及其與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，以期為該病臨床診治提供理論參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月—2020年6月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的熱性驚厥患兒90例作為熱性驚厥組。另選取同期在該院門診進(jìn)行體檢的體檢健康兒60例作為健康對照組。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。此外，根據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]將熱性驚厥患兒90例分為單純組(單純型熱性驚厥患兒，驚厥持續(xù)時(shí)間<15 min，54例)和復(fù)雜組(復(fù)雜型熱性驚厥患兒，驚厥持續(xù)時(shí)間≥15 min，36例)兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 熱性驚厥患兒和體檢健康兒兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①熱性驚厥組均符合熱性驚厥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡<14歲；③臨床資料完整；④近1個(gè)月內(nèi)無糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤和器官衰竭等嚴(yán)重疾病患兒；②顱內(nèi)占位或遺傳代謝性疾病等引起的繼發(fā)性驚厥患兒；③存在熱性驚厥史患兒；④先天性心臟病和心肌病患兒。

1.3檢測方法 熱性驚厥組均于入院次日清晨抽取空腹靜脈血5 ml，健康對照組均于體檢當(dāng)天上午9點(diǎn)前抽取空腹靜脈血5 ml。抽取的血液靜置后，離心(4000 r/min，10 min)，取上層血清，置于-80℃低溫保存待測。PCT、BDNF和HMGB1水平均應(yīng)用瑞典雷度公司CDE68型全自動(dòng)分析儀及其配套試劑盒采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測，具體操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4觀察指標(biāo) 比較熱性驚厥組和健康對照組及單純組、復(fù)雜組和健康對照組PCT、BDNF和HMGB1水平，分析熱性驚厥患兒PCT、BDNF和HMGB1水平間的相關(guān)性，探討PCT、BDNF和HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度(驚厥持續(xù)時(shí)間)的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1熱性驚厥組和健康對照組PCT、BDNF和HMGB1水平比較 熱性驚厥組PCT、BDNF和HMGB1水平均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 熱性驚厥患兒和體檢健康兒兩組PCT、BDNF和HMGB1水平比較

2.2單純組、復(fù)雜組和健康對照組PCT、BDNF和HMGB1水平比較 單純組、復(fù)雜組和健康對照組PCT、BDNF和HMGB1水平總體比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。PCT、BDNF和HMGB1水平單純組和復(fù)雜組均高于健康對照組，且單純組低于復(fù)雜組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 不同病情熱性驚厥患兒和體檢健康兒3組PCT、BDNF和HMGB1水平比較

2.3熱性驚厥患兒PCT、BDNF和HMGB1水平間相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，熱性驚厥患兒PCT水平與BDNF、HMGB1水平呈正相關(guān)(r=0.514，P=0.006；r=0.425，P=0.016)，BDNF水平與HMGB1水平亦呈正相關(guān)(r=0.487，P=0.012)。

2.4PCT、BDNF和HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PCT、BDNF和HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)(r=0.318，P=0.021；r=0.584，P=0.002；r=0.436，P=0.014)。PCT、BDNF和HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度相關(guān)性散點(diǎn)圖見圖1、圖2和圖3。

圖1 PCT水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖2 BDNF水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖3 HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

熱性驚厥是兒科臨床常見疾病，發(fā)病率為3%～4%[7-9]。其發(fā)病機(jī)制有學(xué)者推測可能是患兒大腦皮質(zhì)功能未完全發(fā)育，神經(jīng)髓鞘沒有完全形成，神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)功能較差，興奮度較高，且興奮易擴(kuò)散，引起大腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元異常放電，進(jìn)而誘發(fā)驚厥[10-12]。熱性驚厥會(huì)導(dǎo)致腦缺氧性損傷。目前，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)熱性驚厥等級程度及預(yù)后評估的特異性生化指標(biāo)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體處于某種應(yīng)激狀態(tài)下，如細(xì)菌感染時(shí)，血清PCT水平升高，且血清PCT水平對兒童不明原因發(fā)熱的病因有一定診斷價(jià)值[13-15]。PCT為一種預(yù)測細(xì)菌感染的指標(biāo)，其水平升高程度與細(xì)菌感染程度呈正相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，PCT水平熱性驚厥組高于健康對照組，單純組和復(fù)雜組高于健康對照組，且單純組低于復(fù)雜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PCT水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。說明熱性驚厥患兒PCT水平升高且隨病情進(jìn)展PCT水平呈上升趨勢，與Yamanaka等[17]的研究報(bào)道基本相符。分析其原因可能與熱性驚厥發(fā)生、發(fā)展過程中炎癥反應(yīng)有關(guān)。

BDNF是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，主要存在于腦灰質(zhì)。相關(guān)研究證實(shí),BDNF對神經(jīng)元的增殖、分化及生理功能維持作用顯著，還可調(diào)節(jié)外傷性刺激，促進(jìn)損傷神經(jīng)元再生，且對腦損傷缺血的神經(jīng)具有一定保護(hù)作用[18]。de Almeida等[19]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患兒血漿中BDNF水平越高，神經(jīng)興奮性閾值越低，認(rèn)為BDNF水平上升可能是誘發(fā)癲癇的原因之一。目前，臨床上對BDNF與兒童熱性驚厥發(fā)作的關(guān)系存在不同觀點(diǎn)[20-21]。本研究結(jié)果顯示，BDNF水平熱性驚厥組高于健康對照組，單純組和復(fù)雜組亦高于健康對照組，單純組低于復(fù)雜組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Ito等[22]研究顯示，在不同驚厥發(fā)作類型患兒中BDNF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析本研究結(jié)果與以往文獻(xiàn)研究結(jié)果不同的原因可能與本研究納入樣本量及地區(qū)差異有關(guān)。另外，由于熱性驚厥發(fā)作與諸多因素有關(guān)，對于熱性驚厥后BDNF水平變化與熱性驚厥間關(guān)系，后續(xù)仍需行進(jìn)一步動(dòng)物和臨床研究[23-24]。

HMGB1是重要的晚期炎性介質(zhì)之一，廣泛存在于真核生物細(xì)胞核內(nèi)[25]。既往有研究表明，HMGB1除參與多種感染性與非感染性疾病的炎癥和免疫反應(yīng)，還參與神經(jīng)細(xì)胞的缺血損傷和修復(fù)過程[26-28]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，外周血中巨噬細(xì)胞活化,通過主動(dòng)分泌或被動(dòng)釋放方式將核內(nèi)HMGB1釋放至胞外，激活先天免疫細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等激活環(huán)氧化酶2-前列腺素E2途徑導(dǎo)致發(fā)熱[29-30]。Piotrowski等[31]研究顯示，熱性驚厥患兒HMGB1水平顯著高于單純發(fā)熱患兒，且與白細(xì)胞介素-1β水平呈正相關(guān)，表明HMGB1和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)可能是誘發(fā)兒童熱性驚厥的機(jī)制之一。本研究結(jié)果顯示，HMGB1水平熱性驚厥組高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本相符。另外，本研究結(jié)果顯示，HMGB1水平單純組和復(fù)雜組均高于健康對照組，單純組低于復(fù)雜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HMGB1水平與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。提示HMGB1水平可能與熱性驚厥患兒腦損傷嚴(yán)重程度有關(guān)，但其具體機(jī)制有待深入研究[32]。

此外，本研究還分析了熱性驚厥患兒PCT、BDNF和HMGB1水平間的相關(guān)性，結(jié)果顯示PCT水平與BDNF、HMGB1水平呈正相關(guān)，BDNF水平與HMGB1水平亦呈正相關(guān)。提示在兒童熱性驚厥發(fā)生和發(fā)展過程中PCT、BDNF和HMGB1可能相互影響。當(dāng)然，本研究亦存在一定不足之處，如樣本量偏小等，今后尚需開展大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究來獲得進(jìn)一步數(shù)據(jù)。

綜上所述，PCT、BDNF和HMGB1在熱性驚厥患兒中均呈高表達(dá)，且其相互之間及與熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)。檢測PCT、BDNF和HMGB1水平可為熱性驚厥患兒病情嚴(yán)重程度評估提供參考。