李文東 郭曉笛 陳京龍 丁曉燕 孫 巍 孫莎莎 申燕軍 李 莉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,北京 100015)

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4 位常見惡性腫瘤及第2 位腫瘤致死病因[1]。我國(guó)原發(fā)性肝癌的病理類型主要是肝細(xì)胞肝癌。外科手術(shù)是早期肝細(xì)胞肝癌的首選治療手段。射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)由于微創(chuàng)、消融范圍可預(yù)測(cè)、治療有效、安全的優(yōu)點(diǎn),已成為根治極早期和早期肝細(xì)胞肝癌的一線治療手段[2,3]。肝癌病灶位于某些特殊部位,如肝臟包膜下或鄰近大血管、膽囊、胃、腸管、膈肌、心臟、腎臟等,臨床上認(rèn)為是高危部位[4],單純行射頻消融操作風(fēng)險(xiǎn)大,容易損傷鄰近臟器,手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高,而且完全消融率低,局部復(fù)發(fā)率和死亡率增加,曾被列為射頻消融治療禁忌[5～7]。高危部位原發(fā)性肝癌并不少見,可高達(dá)23.4%～34.7%[7]。因此,如何安全地提高高危部位原發(fā)性肝癌的完全消融率值得探討。目前,已有很多手段應(yīng)用到高危部位原發(fā)性肝癌的射頻消融中,聯(lián)合經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射(percutaneous ethanol injection,PEI)是常用手段之一[7]。

我科前期開展了CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射聯(lián)合射頻消融治療高危部位原發(fā)性肝癌的研究[6],結(jié)果顯示可明顯提高肝癌病灶完全消融率,且安全性較好。但以往研究無(wú)水乙醇局部注射聯(lián)合或不聯(lián)合射頻消融都針對(duì)整個(gè)高危部位病灶。事實(shí)上,即使高危部位病灶也不是所有部分都是射頻消融高危風(fēng)險(xiǎn)的。因此,我們將高危部位病灶分為兩部分:①高危部分,射頻消融不安全或不能安全覆蓋的部分;②非高危部分,射頻消融安全且能完全覆蓋的部分。2017 年1 月～2018 年12 月,我科收治58 例不適合或不愿外科手術(shù)的高危部位原發(fā)性肝癌,其中28 例(44 個(gè)高危病灶)經(jīng)皮將無(wú)水乙醇直接注射到高危部分進(jìn)行化學(xué)消融,然后對(duì)非高危部分進(jìn)行射頻消融,30 例(46 個(gè)高危病灶)單純行射頻消融。本研究對(duì)此進(jìn)行回顧性比較,觀察能否在保證安全的前提下提高高危部位原發(fā)性肝癌的完全消融率。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

病例選擇標(biāo)準(zhǔn):年齡18～70 歲,根據(jù)2011 年原發(fā)性肝癌診治規(guī)范或病理明確診斷為原發(fā)性肝癌[8];根據(jù)文獻(xiàn)[4]定義原發(fā)性肝癌高危病灶,包括病灶邊緣距離肝被膜,門靜脈左右支,肝靜脈主干,肝段下腔靜脈,周圍重要臟器(包括心臟、肺、膽囊、腎臟、胃腸道等)10 mm 以內(nèi);高危病灶最大徑≤5 cm,數(shù)目≤3 個(gè);不愿或無(wú)法耐受肝癌根治性手術(shù);肝功能Child-pugh A 級(jí)或B 級(jí)。

排除標(biāo)準(zhǔn):有活動(dòng)性出血傾向;活動(dòng)性感染;正在或既往1 個(gè)月內(nèi)索拉非尼等全身治療;碘造影劑或乙醇過(guò)敏;門靜脈主干癌栓或肝外轉(zhuǎn)移病灶。

本組58 例,男40 例,女18 例。年齡32～70歲,平均56 歲。腹部增強(qiáng)CT 或MRI 共檢出90 個(gè)高危病灶,1 個(gè)病灶27 例,2 個(gè)病灶30 例,3 個(gè)病灶1 例;直徑1.0～4.8 cm,平均2.8 cm;高危病灶位置:近肝被膜29 個(gè),近門脈分支22 個(gè),近下腔靜脈5 個(gè),近膽囊5 個(gè),近心臟6 個(gè),近肺15 個(gè),近胃腸道8 個(gè)。乙肝感染者48 例,丙肝感染者7 例,非乙肝非丙肝感染者3 例。

對(duì)所有患者告知高危病灶行射頻消融聯(lián)合或不聯(lián)合無(wú)水乙醇局部注射治療的優(yōu)缺點(diǎn)及并發(fā)癥,根據(jù)患者和家屬意愿選擇,行PEI+RFA 組28 例(44個(gè)高危病灶),RFA 組30 例(46 個(gè)高危病灶)。2 組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性,見表1。

表1 2 組一般資料比較

1.2 方法

均先行碘油為基礎(chǔ)的肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE) (2組各5 例拒絕),化療方案:吡柔比星15 mg/m2,羥喜樹堿10 mg/m2。TACE 術(shù)后第3～7 天行CT 引導(dǎo)下肝癌RFA 或PEI 聯(lián)合RFA。術(shù)者為作者中具有10 年和8 年操作經(jīng)驗(yàn)的2 名副主任醫(yī)師。①PEI聯(lián)合RFA(圖1):根據(jù)CT 圖像實(shí)時(shí)設(shè)定適合的穿刺路徑和角度(避開肋骨、肺等,安全且距離較短),使用日本八光21G 穿刺針引導(dǎo),將無(wú)水乙醇混合碘海醇(碘海醇和無(wú)水乙醇體積比為1∶19,其中碘海醇作為示蹤劑)注射于病灶的高危部分。根據(jù)腫瘤高危部分的大小,每個(gè)病灶2～8 ml,CT掃描通過(guò)示蹤劑碘海醇顯示無(wú)水乙醇覆蓋高危部分情況,必要時(shí)多點(diǎn)注射或補(bǔ)充注射,確保對(duì)病灶高危部分完全覆蓋。之后對(duì)肝癌的非高危部分進(jìn)行RFA。②RFA 組:在保證10 mm 以上安全邊界距離的情況下行RFA。RFA 操作參考我科已發(fā)表文獻(xiàn)[6]。

圖1 58 歲男性原發(fā)性肝癌患者經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射聯(lián)合射頻消融治療前后的影像學(xué)資料:A、B.術(shù)前MRI顯示肝左葉腫瘤長(zhǎng)徑1.5 cm,毗鄰心臟(腫瘤邊緣距離心包最近處2 mm)(A 為T2 序列,腫瘤呈高信號(hào),B 為增強(qiáng)MRI 動(dòng)脈期,白色箭頭示病灶);C.TACE 后碘油沉積于腫瘤部位,但不夠密實(shí);D.CT 引導(dǎo)下引導(dǎo)針進(jìn)入并已注射碘海醇與無(wú)水乙醇混合液于病灶高危部分;E.射頻消融針進(jìn)入并消融覆蓋非高危部分;F.治療結(jié)束;G、H.PEI 聯(lián)合RFA 治療后1 個(gè)月復(fù)查MRI,原病灶及周圍2 cm 以內(nèi)未見高信號(hào)和強(qiáng)化,提示腫瘤完全消融(G 為T2 序列,H 為增強(qiáng)MRI 動(dòng)脈期;白色箭頭示病灶位置)圖2 經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射(PEI)聯(lián)合射頻消融(RFA)組和RFA 組無(wú)進(jìn)展生存曲線圖3 經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射(PEI)聯(lián)合射頻消融(RFA)組和RFA 組總生存曲線

術(shù)后常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能和甲胎蛋白(AFP)等。術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)每月影像學(xué)評(píng)估(腹部增強(qiáng)CT 或MRI),3 個(gè)月后每3 個(gè)月評(píng)估,同時(shí)抽血復(fù)查以及觀察不良事件。每1～3 個(gè)月隨訪患者生存情況。腫瘤消融不完全或局部腫瘤進(jìn)展的病灶,可再次進(jìn)行相同治療或轉(zhuǎn)外科手術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)為術(shù)后1 個(gè)月腫瘤完全消融率,次要指標(biāo)為2 年腫瘤局部進(jìn)展率、總生存時(shí)間和不良反應(yīng)。

按照《肝癌射頻消融治療規(guī)范的專家共識(shí)》判斷有效性[9]。完全消融:術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查三期增強(qiáng)CT 或MRI,病灶未見強(qiáng)化。腫瘤局部進(jìn)展:腫瘤完全消融后,在消融灶的邊緣出現(xiàn)新的病灶,新病灶與消融灶相連。

參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)v4.03 和《肝癌射頻消融治療規(guī)范的專家共識(shí)》[9]評(píng)價(jià)治療的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2組計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料用Kolmogorov-Smirnov 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),正態(tài)分布資料用x±s表示,2 組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)(最小值～最大值)表示,2 組比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,生存分析采用log-rank 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

有效性:術(shù)后1 個(gè)月增強(qiáng)CT(5 例)或增強(qiáng)MRI(53 例)顯示,PEI 聯(lián)合RFA 組腫瘤完全消融率[93.2%(41/44)]明顯高于RFA 組[73.9%(34/46),χ2=6.012,P=0.014)。58 例隨訪16～49 個(gè)月,中位隨訪35 個(gè)月,無(wú)失訪。PEI 聯(lián)合RFA 組2 年局部腫瘤進(jìn)展率為18.2% (8/44),RFA 組為32.6%(15/46),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.460,P=0.117)。2組無(wú)進(jìn)展生存率(圖2,log-rankχ2=0.682,P=0.409)和總生存率(圖3,log-rankχ2=0.010,P=0.922)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

安全性:見表2。RFA 組1 例肝膿腫(經(jīng)引流及抗感染治療治愈),1 例膈動(dòng)脈出血(術(shù)后右側(cè)胸腔出血,血紅蛋白進(jìn)行性下降,最低64.2 g/L,2 次介入手術(shù)懷疑膈動(dòng)脈出血,但止血效果不佳,最終胸外科胸腔鏡下膈動(dòng)脈縫扎止血),PEI 聯(lián)合RFA 組未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,2 組手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療期間,2 組出現(xiàn)3 級(jí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高12 例、3 級(jí)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高9 例和3 級(jí)腹痛4例,其余不良反應(yīng)均為1～2 級(jí),均為一過(guò)性,經(jīng)過(guò)藥物對(duì)癥治療,均在1～2 周內(nèi)緩解。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 2 組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

目前,射頻消融聯(lián)合或不聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞已經(jīng)成為Ⅰa、Ⅰb 和Ⅱa 期原發(fā)性肝細(xì)胞癌的根治性治療手段[10]。肝癌射頻消融要達(dá)到病灶完全消融一般需要5～10 mm 的安全邊界,而高危部位原發(fā)性肝癌要達(dá)到完全消融幾乎不可避免地會(huì)造成鄰近臟器損傷,包括穿刺損傷和熱損傷,出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血、胃腸道穿孔、肝膿腫、心臟壓塞、膈肌穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥,甚至危及生命[4,11～13];鄰近血管的肝癌病灶射頻消融除消融針可能穿刺損傷血管或膽管外,還存在血流帶走熱量的“熱沉降”效應(yīng),可能因溫度不夠高而導(dǎo)致局部消融不徹底。對(duì)高危部位肝癌病灶行射頻消融操作風(fēng)險(xiǎn)大,周圍臟器損傷造成嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高,完全消融率低[5～7]。因此,有必要探討如何安全、有效地提高高危部位原發(fā)性肝癌的完全消融率。已有一些方法聯(lián)合射頻消融應(yīng)用于高危部位原發(fā)性肝癌提高病灶完全消融率的報(bào)道,包括肝動(dòng)脈化療栓塞,無(wú)水乙醇注射,人造腹水或胸水,低功率射頻消融,球囊導(dǎo)管干預(yù),融合影像引導(dǎo)技術(shù),腹腔鏡或開腹射頻消融等[7,14～20],取得不錯(cuò)的效果。

以前我科進(jìn)行了CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射聯(lián)合射頻消融治療高危部位原發(fā)性肝癌的研究[6],結(jié)果顯示聯(lián)合治療組26例肝癌病灶完全消融率為92.5%(37/40),明顯高于28 例TACE 序貫RFA 組的70.6% (24/34),沒有增加并發(fā)癥發(fā)生率。但以往研究中無(wú)水乙醇局部注射不只針對(duì)病灶的高危部分,而是整個(gè)高危病灶。高危部位原發(fā)性肝癌并不是所有部分都是射頻消融高危風(fēng)險(xiǎn)的,我們將高危部位原發(fā)性肝癌分為高危部分(射頻消融不能覆蓋或不安全的部分)和非高危部分(射頻消融安全且能完全覆蓋的部分),無(wú)水乙醇經(jīng)皮直接注射于病灶高危部分進(jìn)行化學(xué)消融,然后射頻消融治療非高危部分。碘海醇作為示蹤劑可以在CT 圖像下即時(shí)顯示無(wú)水乙醇是否充分覆蓋高危部分,如未完全覆蓋高危部分,可即刻補(bǔ)充注射。本研究結(jié)果顯示,PEI 聯(lián)合RFA 組腫瘤完全消融率明顯高于RFA 組。PEI 聯(lián)合RFA 組2 年局部腫瘤進(jìn)展率低于RFA 組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與樣本量少有關(guān)。2 組無(wú)進(jìn)展生存和總生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究結(jié)果與我科之前的研究[6]結(jié)果基本一致。本研究提示PEI 聯(lián)合RFA 的療效可能略優(yōu)于單純RFA,由于無(wú)水乙醇只需注射于病灶高危部分,因而能夠減少無(wú)水乙醇用量。

安全性方面,RFA 組手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率高于PEI 聯(lián)合RFA 組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與樣本量少有關(guān)。本研究中PEI 聯(lián)合RFA 組與RFA 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與我科之前研究[6]一致。RFA 組1 例肝膿腫,該患者存在糖尿病基礎(chǔ),病灶鄰近門脈右支分叉處,考慮RFA 后腫瘤壞死液化繼發(fā)感染,伴行膽管熱損傷管壁通透性增加,或病灶內(nèi)膽管壞死腸道細(xì)菌逆行上移所致;RFA 組1 例嚴(yán)重的膈動(dòng)脈出血,分析原因?yàn)橹委煹腟4 病灶緊鄰膈肌,引導(dǎo)針或射頻消融針穿刺經(jīng)膈肌時(shí)損傷膈動(dòng)脈,或者射頻消融熱損傷鄰近膈肌和膈動(dòng)脈導(dǎo)致出血。PEI 聯(lián)合RFA 組未出現(xiàn)心臟壓塞、胃腸穿孔、膈肌穿孔、被膜下大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥,分析原因射頻消融只針對(duì)病灶的非高危部分,而高危部分則由無(wú)水乙醇局部注射覆蓋,因而射頻消融針可與鄰近臟器及管道(血管或膽管)等保持安全距離,避免射頻消融針穿刺損傷和熱消融直接損傷。對(duì)于鄰近膈肌或腹腔臟器的病灶,我們并未采用文獻(xiàn)報(bào)道的人工腹水或胸水進(jìn)行隔離的方案[16～18],但也取得了類似的治療效果。

綜上所述,與單純射頻消融相比,無(wú)水乙醇注射化學(xué)消融高危部位原發(fā)性肝癌的高危部分,聯(lián)合射頻消融治療非高危部分,能明顯提高腫瘤的完全消融率,是安全可行的治療手段,但尚需進(jìn)一步開展大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

致謝:感謝放射科謝汝明主任和周安醫(yī)生對(duì)本研究全部病例進(jìn)行腫瘤影像學(xué)療效評(píng)估。