張建東，韓晶晶，王紅宇

近年來，由于碳青霉烯在臨床治療中廣泛應(yīng)用，耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（carbapenemresistant klebsiella pneumoniae，CRKP）等相關(guān)細菌感染已引起廣泛關(guān)注［1］。CHINET報道肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，上升幅度超過8倍，并且其在所有革蘭陰性菌中的檢出率也在上升［2］。CRKP能夠產(chǎn)生碳青霉烯酶，能夠水解所有已知的頭孢菌素，青霉素類，碳青霉烯和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，從而降低抗生素的療效，使患者住院時間更長，病死率升高［3，4］。血流感染是CRKP相關(guān)的最常見的感染類型之一，與其他部位發(fā)生的CRKP感染相比，死亡率大約增加了3倍，有文獻報道致死率超過50%［5，6］?；贑RKP血流感染的危險性，臨床藥師將會診的3例ICU CRKP血流感染患者治愈過程進行分析，以供參考。

1 病例資料

案例1：患者，女，39歲，53 kg，患者活動后出現(xiàn)氣促、胸悶、伴雙下肢水腫，入院診斷為心功能不全、房間隔缺損、三尖瓣重度關(guān)閉不全。D3患者行房間隔缺損封堵術(shù)，術(shù)后氣管插管，呼吸機輔助呼吸，圍術(shù)期使用頭孢呋辛1.5 g，q12h預(yù)防感染。D4患者肺部CT示雙肺肺炎，聽診雙肺干性啰音，Tmax 39.1℃，CRP：88.34 mg/L，醫(yī)師停用頭孢呋辛，經(jīng)驗性給予頭孢哌酮舒巴坦3 g，q8h。D6患者間斷高熱，氧合指數(shù)持續(xù)下降，WBC：15.71×109/L，CRP：104.5 mg/L，痰培養(yǎng)提示CRKP，停用頭孢哌酮舒巴坦，換用亞胺培南西司他丁1 g，q6h+替加環(huán)素50 mg，q12h（首劑100 mg）。D10痰培養(yǎng)、術(shù)區(qū)分泌物、外周血培養(yǎng)均培養(yǎng)出CRKP，藥敏結(jié)果一致。患者間斷高熱，Tmax 39.5℃，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，WBC：16.38×109/L，CRP：124.7 mg/L，PCT：3.68×109/L。臨床藥師會診后建議調(diào)整方案亞胺培南西司他丁1 g，q6h+替加環(huán)素100 mg，q12h（首劑200 mg）+多黏菌素B 75 mg，q12h（首劑100mg）。D13患者未再發(fā)熱，血管活性藥物逐漸減量，順利脫機拔管。D19患者突發(fā)高熱，寒戰(zhàn)，查看靜脈導(dǎo)管處紅腫，考慮導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，留取導(dǎo)管血、外周血、導(dǎo)管尖端培養(yǎng)，拔除深靜脈導(dǎo)管。D21患者體溫降至正常，血流動力學(xué)穩(wěn)定，外周血、導(dǎo)管血、導(dǎo)管尖端報陽CRKP，CRP：31.8 mg/L，PCT：0.53 ng/L。D25、D29兩次血培養(yǎng)陰性。D35患者病情穩(wěn)定，體溫連續(xù)正常13 d，WBC：5.8×109/L，CRP：7mg/L，PCT：0.073 ng/L，停用抗生素。D39患者好轉(zhuǎn)出院。1個月后患者復(fù)查，訴皮膚變黑，面部、四肢較為明顯，呈青黑色，臨床藥師考慮多黏菌素B色素沉著不良反應(yīng)，停藥后大多可好轉(zhuǎn)，囑患者避免強光照射，定期監(jiān)測皮膚變化情況。3個月后隨訪患者，皮膚情況較前明顯好轉(zhuǎn)。

案例2：患者，男性，47歲，4個月前行同種異體腎移植，40 d前因耶氏肺孢子蟲感染重癥肺炎入住ICU，先后使用過美羅培南、卡伯芬凈、復(fù)方磺胺甲噁唑，7 d前好轉(zhuǎn)停用抗生素轉(zhuǎn)入普通科室，3 d前患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，Tmax 39.1℃，血壓85/43 mmHg，心率121次/min，二次轉(zhuǎn)入ICU，WBC：16.42×109/L PCT：1.58 ng/ml，CRP：192 mg/L，尿常規(guī)提示：白細胞3+，尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)均培養(yǎng)出CRKP。臨床藥師會診后考慮尿管留置時間較長，尿路感染繼發(fā)血流感染可能性較大，綜合藥敏及用藥史建議頭孢他啶阿維巴坦2.5 g，q8h，同時更換尿管并膀胱沖洗。D3患者體溫正常，血流動力學(xué)穩(wěn)定。D11患者體溫正常8 d，D5、D7兩次中段尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)陰性，停用頭孢他啶阿維巴坦。D16患者再次發(fā)熱，Tmax 38.3℃，尿常規(guī)提示：白細胞1+，尿培養(yǎng)培養(yǎng)出CRKP，血培養(yǎng)陰性，再次使用頭孢他啶阿維巴坦2.5 g，q8h。D18～D31患者體溫正常，尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)多次陰性。D32病情穩(wěn)定，停用抗生素，轉(zhuǎn)入普通科室。

案例3：患者，男，47歲，右側(cè)肢體無力4 d，神經(jīng)內(nèi)科診斷“急性腦梗死、肺部感染”，D3間斷發(fā)熱，體溫最高38.6℃，尿常規(guī)白細胞2+，紅細胞10/μl，大便隱血試驗2+，醫(yī)師經(jīng)驗性使用哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8h。D6尿培養(yǎng)提示CRKP，黑便，尿液鮮紅色，尿常規(guī)白細胞3+。D8患者持續(xù)高熱，癲癇，血培養(yǎng)匯報CRKP，血壓77/46 mmHg，轉(zhuǎn)入ICU，WBC：19.06×109/L，PCT：41.55 ng/ml，CRP：167.76 mg/L，肌酐140μmol/L。臨床藥師會診后考慮尿路感染繼發(fā)血流感染引起的膿毒癥休克可能性較大。參考藥敏建議使用注射用美羅培南2 g，q8h+注射用磷霉素4 g，q6h+復(fù)方磺胺甲噁唑片0.96 g，q6h。D8患者意識昏迷，生命體征平穩(wěn)，體溫降至 正 常，WBC：10.99×109/L，PCT：19.23 ng/ml，CRP：152.51 mg/L。D17患者可自主睜眼，呼之偶有應(yīng)答，癥狀較前明顯改善，輔助檢查：WBC：7.25×109/L，PCT：0.385 ng/ml，CRP：10.18 mg/L，肌酐95μmol/L，血、尿多次細菌培養(yǎng)陰性，轉(zhuǎn)入普通科室。

2 討論

2.1 CRKP血流感染給藥方案的確定目前針對CRKP的治療藥物選擇相對有限，通常會涉及使用頭孢他啶阿維巴坦、多黏菌素B、替加環(huán)素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等抗菌藥物；一些經(jīng)典藥物如磷霉素、磺胺類等也有一定的治療效果，但尚無確定的最佳治療策略［7-9］。在頭孢他啶阿維巴坦上市之前，針對CRKP感染的治療多采取聯(lián)合用藥策略。125例CRKP血流感染死亡危險因素分析顯示，相較于單藥治療方案，美羅培南、替加環(huán)素、多黏菌素組成的3聯(lián)抗感染方案，能顯著降低患者30 d病死率［10］。一項薈萃研究分析顯示，多黏菌素、替加環(huán)素、氨基苷類或碳青霉烯類3聯(lián)抗感染治療方案能有效控制CRKP引發(fā)的感染［11］。2016年我國XDR革蘭陰性菌專家共識針對XDR的腸桿科細菌也推薦替加環(huán)素為基礎(chǔ)或多黏菌素為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合或以多黏菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯的3藥聯(lián)合方案［12］。但是該共識并未給出合適的給藥劑量以及未針對不同感染部位給出合適的推薦方案。意大利多重耐藥腸桿科細菌管理專家共識根據(jù)美羅培南的MIC值分別根據(jù)原發(fā)性血流感染、肺部感染、腹腔感染、尿路感染給出了明確建議，除頭孢他啶阿維巴坦單藥治療或雙碳青霉烯治療策略以外，推薦多黏菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯、磷霉素、氨基糖苷類、利福平等為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合方案，并給出了明確的劑量推薦［13］。2019年5月頭孢他啶阿維巴坦在我國上市，用于治療敏感革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（聯(lián)合甲硝唑）、復(fù)雜性尿路感染、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關(guān)性肺炎，這給臨床治療帶來了新的用藥選擇。138例CRKP菌血癥藥物治療失敗的分析顯示，以頭孢他啶阿維巴坦為補救治療措施的30 d病死率顯著低于其他治療方案，接受頭孢他啶阿維巴坦治療是預(yù)測CRKP菌血癥生存率的獨立因素［14］。頭孢他啶阿維巴坦在治療成人CRKP感染方面療效顯著，且不良反應(yīng)小、相對較為安全。但是，一方面我國新上市的頭孢他啶阿維巴坦、多黏菌素B等藥物價格相對較貴，給臨床藥物選擇帶來一定的不便；另一方面，頭孢他啶阿維巴坦抗菌譜不能完全覆蓋CRKP（對產(chǎn)金屬酶類型無效）以及多黏菌素異質(zhì)性耐藥問題，目前尚缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究給出較為明確的給藥最佳策略。

表1 3例XDR-CRKP血流感染藥敏結(jié)果及治療過程

案例1為心臟外科術(shù)后患者，術(shù)后以肺部感染為首發(fā)臨床表現(xiàn)，D6痰培養(yǎng)提示CRKP，藥敏結(jié)果提示亞胺培南MIC=8，參考米諾環(huán)素藥敏結(jié)果（該院無法測定替加環(huán)素藥敏），給予亞胺培南1 g，q6h+替加環(huán)素50 mg，q12治療。D10分泌物、外周血均培養(yǎng)出同種同源的CRKP，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，感染指標(biāo)持續(xù)較高，提示效果不佳。臨床藥師會診后考慮原因是：患者以肺部感染繼發(fā)血流感染可能性較大，替加環(huán)素劑量不足，兩藥聯(lián)合方案力度欠佳。替加環(huán)素表觀分布容積大，導(dǎo)致血液濃度較低。一項替加環(huán)素治療耐碳青霉烯腸桿菌科細菌感染的meta分析顯示高劑量替加環(huán)素（100 mg，q12h）聯(lián)合用藥方案可顯著降低ICU患者的病死率［15］。當(dāng)時頭孢他啶阿維巴坦尚未上市，結(jié)合2016年我國廣泛耐藥菌專家共識采取亞胺培南+替加環(huán)素+多黏菌素B的3藥聯(lián)合方案挽救治療，給藥劑量參考桑福德指南推薦，替加環(huán)素劑量由50 mg，q12h更換為100 mg，q12h，多黏菌素B首劑2.5 mg/kg（輸注2 h），以后1.5 mg/kg。

案例2為腎移植術(shù)后尿路繼發(fā)血流感染，前期治療耶氏肺孢子蟲重癥肺炎先后使用過美羅培南、復(fù)方磺胺甲噁唑，藥敏結(jié)果提示僅對米諾環(huán)素敏感，美羅培南、亞胺培南MIC值均>16。替加環(huán)素、多黏菌素B尿液中的濃度較低，患者有美羅培南、復(fù)方磺胺甲噁唑用藥史，使用以上藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案失敗率較高?？紤]頭孢他啶阿維巴坦尿液濃度較高，不良反應(yīng)相對較小，家屬接受費用問題，給予了2.5 g，q8h（輸注2 h）的治療方案。

案例3患者同樣為尿路感染繼發(fā)CRKP血流感染，家屬拒絕使用頭孢他啶阿維巴坦。從藥敏結(jié)果看，美羅培南、亞胺培南MIC=8，患者合并有癲癇，亞胺培南不適合選用。根據(jù)藥物代謝動力學(xué)、藥物效應(yīng)動力學(xué)（PK/PD）原理，增加美羅培南給藥劑量、延長輸注時間，可以增加T>MIC%，對碳青霉烯耐藥的CRKP血流感染仍有較好治療效果［16］。磷霉素具有優(yōu)良的組織滲透性，可滲透到肺、骨、泌尿系等組織，并維持較高殺菌濃度。同時，磷霉素能破壞細菌細胞壁的完整性，有助于其他抗生素進入細菌［17］。對于CRKP引發(fā)的感染，磷霉素與多種藥物有協(xié)同作用，均優(yōu)于單藥治療效果［18］。復(fù)方磺胺甲噁唑在尿液中也有較高濃度，藥敏結(jié)果顯示體外敏感，結(jié)合意大利腸桿科管理專家共識推薦的方案及給藥劑量，建議使用美羅培南2 g，q8h（3 h持續(xù)輸注）+注射用磷霉素鈉4 g，q6h+復(fù)方磺胺甲噁唑片0.96 g，q6h的治療方案。

2.2 多黏菌素B的色素沉著不良反應(yīng)多黏菌素以往常見的不良反應(yīng)為腎毒性、神經(jīng)毒性，多為劑量依賴性，色素沉著不良反應(yīng)發(fā)生罕見［19］。近年兩個回顧性病例對照研究報道多黏菌素B皮膚色素沉著的發(fā)生率為15%和8%［20，21］。多黏菌素B致皮膚色素沉著的機制目前尚不明確，且是否存在劑量依賴性仍需進一步研究。嬰兒和成人均有報道，多發(fā)生在用藥2周以內(nèi)，最早可發(fā)生于用藥當(dāng)日，也有報道發(fā)生在用藥近1個月或停藥以后，主要首發(fā)于頭面部和頸部、胸部等部位，個別患者四肢也會出現(xiàn)。新生兒和嬰兒的色素沉著在停藥后可完全消退，部分成年患者的色素沉著可逐漸減輕［22］。臨床上使用多黏菌素B治療大多為重癥感染，出現(xiàn)皮膚色素沉著并不會導(dǎo)致患者的不良預(yù)后，一般不會考慮因此而減停多黏菌素B。從患者日后的生存質(zhì)量考慮，可以采用減少黑色素沉積的一般方法，如避免日光或紫外線照射，皮膚美白劑，局部光療等方案可能也有一定的效果［23］。案例1患者使用多黏菌素B療程25 d，色素沉著發(fā)生在停藥約10 d后，主要是臉面部、四肢較為明顯，囑患者在家避免強光照射，3個月后較前明顯好轉(zhuǎn)，但未完全恢復(fù)。

2.3 CRKP血流感染療程探討CRKP感染的最佳治療時間尚不清楚。多項回顧性研究報道平均治療時間為2周［24］。對于呼吸機相關(guān)性肺炎患者，目前臨床結(jié)果支持給予8 d的經(jīng)驗性治療，在減少抗菌藥物使用、降低耐藥的同時不增加患者病死率，但也要視臨床癥狀和影像學(xué)結(jié)果作為停藥依據(jù)［25］。對于CRKP血流感染而言，目前的證據(jù)尚不充足。盡管數(shù)據(jù)有限，感染灶的清除、危重患者的抗菌藥物優(yōu)化以及生物標(biāo)志物的使用相結(jié)合的整體方法，可以評估所治療的有效性，也可以縮短治療時間［26］。3例CRKP血流感染者總的治療時間分別是25 d、27 d和12 d，案例1和案例3停藥后好轉(zhuǎn)治愈，案例2使用頭孢他啶阿維巴坦初始治療10 d，體溫正常8 d以及兩次血尿培養(yǎng)陰性，停藥后又再次出現(xiàn)尿路感染癥狀，提示療程不足，結(jié)合患者免疫力低下，再次給予15 d治療后治愈。

3 小結(jié)

CRKP血流感染的臨床預(yù)后差，病死率較高?；仡?例ICU CRKP血流感染患者的治療過程，盡管過程相對復(fù)雜，臨床藥師經(jīng)過會診后給出相對較優(yōu)的給藥方案并持續(xù)藥學(xué)監(jiān)護，最終好轉(zhuǎn)治愈。目前，該院實驗室條件相對有限，肺炎克雷伯菌藥敏結(jié)果尚無替加環(huán)素、頭孢他啶阿維巴坦、多黏菌素的藥敏結(jié)果，無聯(lián)合藥敏試驗，給臨床治療藥物選擇帶來一定困難。因此，臨床藥師要發(fā)揮藥學(xué)特長，比如藥物的PKPD特征，及時發(fā)現(xiàn)并處理藥物不良反應(yīng)，把握合適的治療療程等，從而使更多患者受益。