郭芳芳

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）是一種常見(jiàn)的呼吸道高反應(yīng)性、可逆性的呼吸道阻塞性慢性炎癥病變［1-3］。目前BA的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，我國(guó)BA發(fā)病率亦出現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)［4-6］。BA患者的典型癥狀是胸悶、氣喘、咳嗽等，急性發(fā)作時(shí)如未能得到及時(shí)救治有危及生命安全的風(fēng)險(xiǎn)。BA的治療以抑制呼吸道炎性反應(yīng)，預(yù)防氣道重構(gòu)為主要目標(biāo)。在BA疾病演進(jìn)過(guò)程中多項(xiàng)炎性細(xì)胞因子均發(fā)揮著重要作用。糖皮質(zhì)激素類吸入藥物是BA的首選用藥，但對(duì)于機(jī)體白三烯的生成與釋放無(wú)法起到抑制作用，因此其療效無(wú)法達(dá)到治療要求。筆者醫(yī)院以孟魯司特鈉聯(lián)合應(yīng)用于BA的臨床治療當(dāng)中，為了客觀全面的評(píng)估其療效，筆者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉治療BA，評(píng)估其臨床療效及對(duì)患者的炎性因子、肺功能、免疫功能的影響。現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 病例選取診斷標(biāo)準(zhǔn)：《支氣管哮喘防治指南》中關(guān)于中重度支氣管哮喘的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；（2）知曉該次研究?jī)?nèi)容后自愿參與并簽署知情同意文件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝、腎、心、腦重癥疾病患者；（2）對(duì)于該次研究所用藥物有過(guò)敏史者；（3）合并感染性疾病的患者；（4）外傷恢復(fù)期及手術(shù)術(shù)后恢復(fù)期患者；（5）妊娠期、哺乳期、備孕期患者。該次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 基線資料選取2018年1月—2020年1月收治的中重度支氣管哮喘患者且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的92例患者納入該次研究，按隨機(jī)數(shù)字表法均分為對(duì)照組與研究組，每組各46例。對(duì)照組：男27例，女19例；年齡18～75歲，平均（46.83±7.93）歲；病程1～17年，平均（8.56±2.81）年；病情程度：中度34例，重度12例。研究組：男26例，女20例；年齡20～76歲，平均（47.31±8.24）歲；病程1～18年，平均（8.61±2.86）年；病情程度：中度33例，重度13例。2組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法對(duì)照組給予抗感染、吸氧、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)液、維持酸堿平衡以及常規(guī)對(duì)癥治療；在此基礎(chǔ)上給予舒利迭（Glaxo Operations UK Limited出品，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)H20090241），50/500μg 1泡/次，2次/d，吸入治療。研究組在對(duì)照組上述治療方法的同時(shí)給予孟魯司特鈉（魯南貝特制藥有限公司出品，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083330）10 mg/次，1次/d，口服。2組均以12周為一療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法治療1療程后依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2組臨床療效［8］。以氣喘、憋悶、咳嗽基本消失，氣促顯著緩解，肺部的喘鳴音消失為顯效；以氣喘、憋悶、咳嗽有所好轉(zhuǎn)，氣促減輕，肺部的喘鳴音有所改善為有效；以未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或較治療前加重為無(wú)效；總有效為顯效與有效之和。

觀察2組患者治療前、后肺功能指標(biāo)：呼氣峰流速（PEF）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1），免疫功能指標(biāo)T細(xì)胞亞群：CD3+細(xì)胞占比、CD4+細(xì)胞占比、CD4+/CD8+比值，血清炎性因子：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）的表達(dá)水平以及ACT評(píng)分的變化情況。

分別治療前及治療一療程后（治療后）采集全部患者清晨空腹外周靜脈血樣3 ml，以離心機(jī)按3000 r/mim速度離心10 min，吸取上層血清，使用全自動(dòng)型生化分析儀按ELISA法檢測(cè)血清炎性因子：TNF-α、IL-6、IL-17、IL-10表達(dá)水平。使用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)患者T細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)，計(jì)算CD3+細(xì)胞占比、CD4+細(xì)胞占比、CD4+/CD8+比值。使用肺功能檢測(cè)儀測(cè)定患者肺功能各項(xiàng)指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較研究組顯效率為52.17%，總有效率為93.48%；對(duì)照組顯效率為34.78%，總有效率為73.91%。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效對(duì)比［例（%）］

2.2 2組肺功能指標(biāo)及ACT評(píng)分比較治療前，2組肺功能指標(biāo)PEF、FVC、FEV1及ACT評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2組患者肺功能指標(biāo)PEF、FVC、FEV1及ACT評(píng)分均較前好轉(zhuǎn)，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后研究組肺功能指標(biāo)PEF、FVC、FEV1及ACT評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組肺功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 治療前后2組肺功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

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2.3 2組免疫功能指標(biāo)比較治療前，2組CD3+細(xì)胞占比、CD4+細(xì)胞占比、CD4+/CD8+比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2組患者CD3+細(xì)胞占比、CD4+細(xì)胞占比、CD4+/CD8+比值均較前好轉(zhuǎn)，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后研究組CD3+細(xì)胞占比、CD4+細(xì)胞占比、CD4+/CD8+比值均優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 治療前后2組免疫功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

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2.4 2組血清炎性因子水平比較治療前，2組TNF-α、IL-6、IL-17、IL-10表達(dá)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，2組患者TNF-α、IL-6、IL-17、IL-10表達(dá)水平均較前好轉(zhuǎn)，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后研究組TNF-α、IL-6、IL-17、IL-10表達(dá)水平均優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后2組血清炎性因子表達(dá)水平對(duì)比（±s）

表4 治療前后2組血清炎性因子表達(dá)水平對(duì)比（±s）

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3 討論

BA為呼吸道慢性炎性病變，以呼吸道的高反應(yīng)性為主要特征，主要因免疫介導(dǎo)而形成，藥物保守治療為該病的主要治療方式。BA治療以緩解、解除主要及相關(guān)癥狀，使肺功能穩(wěn)定維持在正常范圍內(nèi)，預(yù)防不可逆性氣流阻塞的發(fā)生為主要原則［9-11］。相關(guān)研究表明，在BA的形成與演進(jìn)過(guò)程中多項(xiàng)細(xì)胞炎性因子發(fā)揮重要作用［12］。IL-10是重要的抑炎因子，能夠抑制促炎因子的異常升高，無(wú)炎性病變時(shí)機(jī)體內(nèi)IL-10與促炎因子形成相對(duì)平衡，當(dāng)炎性病變發(fā)生時(shí)IL-10隨之促炎因子升高而升高，以拮抗促炎因子，當(dāng)炎性反應(yīng)得到控制后IL-10隨之下降恢復(fù)正常表達(dá)。IL-6、TNF-α、IL-17均為促炎因子。IL-17是Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)因子，主要由活化的T細(xì)胞形成，是機(jī)體內(nèi)重要的致炎因子。IL-6為重要的促炎因子，主要經(jīng)由單核細(xì)胞生成，在機(jī)體發(fā)生急性反應(yīng)時(shí)其為免疫應(yīng)答一種促發(fā)因子。TNF-α主要經(jīng)由活化的淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等分泌形成，生物活性廣泛，在免疫損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。TNF-α可提升血管局部的通透性，促進(jìn)支氣管內(nèi)活性物質(zhì)的異常釋放，使炎性分泌物增多誘發(fā)哮喘。

舒利迭為沙美特羅與替卡松的復(fù)合制劑，是BA的推薦首選治療藥物［13］。沙美特羅為β2受體的一種長(zhǎng)效激動(dòng)劑，親脂性較強(qiáng)，用藥后可直接作用于氣道的平滑肌細(xì)胞從而激活腺苷環(huán)化酶與β2受體，而發(fā)揮舒馳平滑肌的功效。美沙特羅能夠快速抑制呼吸道的炎性反應(yīng)，而達(dá)到治療BA的療效。替卡松（丙酸氟替卡松）為糖皮質(zhì)激素類藥物，吸入后直接作用于呼吸道內(nèi)部，發(fā)揮抗炎功效。二者復(fù)合制劑舒利迭能夠有效抑制炎性反應(yīng)，降低免疫細(xì)胞的活化，緩解呼吸道變態(tài)反應(yīng)。舒利迭具有起效迅速的優(yōu)勢(shì)，而長(zhǎng)期應(yīng)用后可產(chǎn)生不同程度的耐藥性，并且其主要作用為抑制急性炎癥反應(yīng)，因此BA急性發(fā)作及疾病初期時(shí)可獲得良好效果，但對(duì)于中重度BA患者這類長(zhǎng)期處于慢性炎性反應(yīng)過(guò)程中的患者來(lái)說(shuō)，其療效無(wú)法令人滿意，應(yīng)聯(lián)合其他長(zhǎng)效抗炎藥物進(jìn)行治療。

白三烯是經(jīng)嗜酸粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞所生成并釋放的，參與到BA的多項(xiàng)環(huán)節(jié)當(dāng)中，是誘發(fā)本病的一項(xiàng)關(guān)鍵性炎性介質(zhì)。白三烯及其受體具有促使支氣管的平滑肌收縮，加重呼吸道水腫、提高炎性細(xì)胞生物活性等作用。孟魯司特鈉為選擇性半胱氨酰白三烯受體的一種拮抗劑，主要應(yīng)用于抗感染治療當(dāng)中［14］。孟魯司特鈉能夠減少嗜酸性粒細(xì)胞的生成，阻止其遷移，降低其對(duì)于呼吸道的浸潤(rùn)度，而起到抑制呼吸道炎性反應(yīng)的療效。孟魯司特鈉能夠降低IL-6、IL-17等促炎因子的表達(dá)水平，降低炎性介質(zhì)釋放量的作用。有研究表明，舒利迭聯(lián)合孟魯司特鈉治療BA，能夠起到提高臨床療效的作用［15］。

該次研究結(jié)果表明，治療12周后應(yīng)用于舒利迭聯(lián)合孟魯司特鈉的研究組患者臨床顯效率為52.17%，總有效率為93.48%，而對(duì)照組臨床顯效率僅為34.78%，總有效率為73.91%；充分地證明了孟魯司特鈉具有提高中重度BA臨床療效的作用。通過(guò)觀察2組ACT評(píng)分可知，通過(guò)治療ACT得分均有改善，但研究組治療后ACT得分優(yōu)于對(duì)照組；提示舒利迭能夠有效緩解BA主要癥狀，但聯(lián)合孟魯司特鈉后可使患者病情得到更加強(qiáng)效的控制。通過(guò)觀察肺功能指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)可知，2組治療后患者的免疫功能指標(biāo)與肺功能指標(biāo)勻有所改善，但研究組優(yōu)于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉能夠明確改善中重度BA患者的肺功能與免疫功能，從而對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)以及理想預(yù)后起到基礎(chǔ)保障作用。治療后2組患者的IL-6、IL-17及TNF-α表達(dá)水平均有下降，IL-10的表達(dá)水平有所上升，但治療后研究組各項(xiàng)因子表達(dá)水平均優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特鈉后能夠有效控制中重度BA患者的炎性反應(yīng)，降低促炎因子的釋放，恢復(fù)促炎因子、抑炎因子間的動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制，從而可使患者哮喘相關(guān)癥狀盡早緩解。

綜上所述，孟魯司特鈉應(yīng)用于中重度支氣管哮喘患者的常規(guī)治療中，具有提高臨床療效，改善患者肺功能與免疫功能，加強(qiáng)抗炎功效，降低炎性因子表達(dá)，恢復(fù)炎性因子平衡機(jī)制的作用。