林 晶，陳宇清，陳 蕾

(1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，福州 350001；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科,北京 100048)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是最常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥之一，全球的GDM發(fā)病率為14%[1]，中國(guó)的GDM發(fā)病率可達(dá)17.5%[2]，且近年來(lái)呈現(xiàn)明顯的遞增趨勢(shì)。GDM會(huì)對(duì)婦女及子代的健康產(chǎn)生近期及遠(yuǎn)期不良影響。GDM與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及胰島β細(xì)胞功能代償不足有關(guān)[3]，且GDM孕婦IR的異質(zhì)性可能加劇母兒的不良預(yù)后[4-5]。甲狀腺激素是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要決定因素[6]。研究表明，甲狀腺激素通過(guò)IR途徑參與GDM的發(fā)生[7]，但關(guān)于GDM婦女中甲狀腺功能與IR異質(zhì)性及胰島β細(xì)胞功能關(guān)系的研究較少。本研究通過(guò)探討GDM婦女孕早期甲狀腺功能與孕中期IR和胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系，分析GDM婦女IR異質(zhì)性的深層原因，為改善其妊娠預(yù)后提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月至2020年12月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心門(mén)診確診的676例單胎GDM患者，患者均由妊娠24～28周葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)確診，GDM診斷符合國(guó)際糖尿病與妊娠協(xié)會(huì)研究小組(IADPSG)標(biāo)準(zhǔn)[8]。孕早期體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)由第一次產(chǎn)檢(妊娠6～10周)時(shí)測(cè)量的身高和體重進(jìn)行計(jì)算而得。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型、2型糖尿病、妊娠24周前診斷的糖尿病、慢性高血壓、甲狀腺功能疾病、多胎妊娠。本研究經(jīng)福建省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集患者的年齡、孕早期身高體重、末次月經(jīng)時(shí)間、既往史等。妊娠6～12周抽空腹靜脈血,檢測(cè)三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺素(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TpoAb)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。妊娠24～28周行75g口服葡萄糖耐量檢查(OGTT)，檢測(cè)空腹胰島素(fasting insulin,FINS)；孕早期BMI=體重/身高2(kg/m2)；穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)=空腹胰島素濃度(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5；穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)=2.0×空腹血漿胰島素濃度(μU/mL)/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]。分組：將胰島素抵抗的分界值設(shè)為2.0[9]，HOMA-IR<2.0設(shè)為不合并胰島素抵抗GDM組(NIR-GDM)，HOMA-IR≥2.0設(shè)為合并胰島素抵抗GDM組(IR-GDM)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組的一般資料及糖代謝、甲狀腺功能指標(biāo)比較 IR-GDM組孕早期BMI、孕早期空腹血糖、孕早期糖化血紅蛋白、HOMA-β、T3、FT3、TSH高于NIR-GDM組(P<0.05)，F(xiàn)T4低于NIR-GDM組(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料、糖代謝及甲狀腺功能比較

2.2 孕早期甲狀腺功能指標(biāo)與孕中期HOMA-IR、HOMA-β的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，HOMA-IR與T3、FT3、TSH呈正相關(guān)(P<0.05)，與FT4呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)；HOMA-β與T3、FT3/FT4呈正相關(guān)(P<0.05)，與FT4呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 GDM婦女孕早期甲狀腺功能指標(biāo)與孕中期HOMA-IR、HOMA-β的相關(guān)性

2.3 甲狀腺功能指標(biāo)與HOMA-IR、HOMA-β的關(guān)系 分別以lnHOMA-IR、lnHOMA-β為因變量，以年齡、孕早期BMI、孕早期空腹血糖、孕早期糖化血紅蛋白及甲狀腺功能指標(biāo)為自變量，行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、孕早期BMI、孕早期FPG、孕早期HbA1c、T3、FT4是HOMA-IR的影響因素；年齡、孕早期BMI、孕早期FPG、T3、FT4是HOMA-β的影響因素。見(jiàn)表3。

表3 HOMA-IR、HOMA-β影響因素的多元線性回歸分析

3 討 論

為了適應(yīng)妊娠期間生理需求，孕期甲狀腺體積增加了40%，同時(shí)甲狀腺激素生產(chǎn)激增。甲狀腺激素影響幾乎所有的細(xì)胞和基礎(chǔ)代謝，其分泌受腦下垂體分泌的TSH控制，通過(guò)調(diào)節(jié)胰腺、脂肪組織和肝臟的代謝途徑來(lái)影響機(jī)體的葡萄糖代謝。以往研究多集中于甲狀腺功能與GDM之間的關(guān)系，關(guān)于GDM患者甲狀腺功能與胰島素抵抗水平及胰島β細(xì)胞功能之間關(guān)系的研究尚少。

3.1 GDM婦女孕早期糖代謝水平 既往研究顯示，GDM婦女孕早期就存在糖代謝異常[10]。本研究結(jié)果顯示，IR-GDM組孕早期FPG、HbA1c均高于NIR-GDM組，提示與無(wú)胰島素抵抗GDM婦女相比，合并有胰島素抵抗的GDM婦女孕早期可能存在更加嚴(yán)重的糖代謝異常。

3.2 GDM婦女孕早期甲狀腺功能指標(biāo)與孕中期HOMA-IR、HOMA-β的相關(guān)性 T3能刺激內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生，已有文獻(xiàn)指出，T3是甲狀腺功能正常女性發(fā)生GDM的可能致病因素[11]。本研究結(jié)果顯示，合并胰島素抵抗的GDM婦女孕早期T3水平明顯高于未合并胰島素抵抗者。FT3似乎與HOMA-IR呈正相關(guān)，但排除混雜因素后，這種關(guān)聯(lián)消失。推測(cè)是T3總量對(duì)糖代謝產(chǎn)生影響，而不僅僅是有活性部分的游離T3，與甲狀腺球蛋白結(jié)合的T3對(duì)糖代謝的影響機(jī)制尚不清楚。

兩項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4水平與GDM呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，GDM婦女的FT4水平與HOMA-IR、HOMA-β呈負(fù)相關(guān)。提示FT4降低減輕了胰島素抵抗，卻加強(qiáng)了胰島β細(xì)胞功能，增加了機(jī)體血糖調(diào)節(jié)能力。同時(shí)，IR-GDM組FT3/FT4值升高。FT3/FT4代表的是脫碘酶的活性，用于評(píng)估FT4向FT3轉(zhuǎn)化的能力[14]。推測(cè)IR-GDM婦女FT4水平降低可能是由于FT4向FT3的轉(zhuǎn)化增加或外周脫碘酶活性增加。先前的幾項(xiàng)橫斷面研究已指出，F(xiàn)T3/FT4比率與更高的胰島素抵抗和糖化血紅蛋白以及高的空腹血糖、空腹胰島素和負(fù)荷后血糖水平相關(guān)[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并胰島素抵抗的GDM婦女TSH水平升高，單因素分析結(jié)果顯示TSH與HOMA-IR呈正相關(guān)，但排除混雜因素后TSH與HOMA-IR及HOMA-β無(wú)關(guān)聯(lián)。有研究顯示，胰島素抵抗和TSH之間存在相關(guān)性[15]，但也有研究認(rèn)為兩者無(wú)相關(guān)性[16]。因此，胰島素抵抗和TSH的相關(guān)性，還需進(jìn)一步的研究。

TgAb和TpoAb是最常見(jiàn)的抗甲狀腺自身抗體，在妊娠婦女中普遍存在。甲狀腺自身抗體陽(yáng)性是甲狀腺自身免疫過(guò)程激活的一種病理改變，是糖尿病的潛在危險(xiǎn)因素。有研究表明，GDM婦女TpoAb陽(yáng)性率高于正常妊娠婦女[17]。Montaner等[18]研究顯示，人群TpoAb陽(yáng)性率為10%，GDM為6.9%，甲狀腺抗體與GDM發(fā)病率無(wú)特定關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM婦女中TgAb和TpoAb的滴度與胰島素抵抗水平并無(wú)關(guān)聯(lián)。

3.3 GDM婦女IR和胰島分泌功能的影響因素 既往研究多集中于胰島素抵抗或GDM危險(xiǎn)因素，少有研究探討GDM合并胰島素抵抗增加的影響因素。本研究結(jié)果顯示，校正年齡、早孕期BMI、血糖水平等混雜因素，行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，孕早期T3、FT4是GDM婦女HOMA-IR、HOMA-β的獨(dú)立影響因素。

研究表明，甲狀腺激素一方面通過(guò)增加胰島素和胰高血糖素的分泌，調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT-4)的表達(dá)，增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取。另一方面，通過(guò)增加磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的活性來(lái)促進(jìn)肝臟糖異生，并增加脂肪組織中的脂解作用。肝臟糖原輸出量和血清脂肪酸水平的增加導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，胰島素瘤細(xì)胞系的體外研究表明，T3通過(guò)抑制凋亡促進(jìn)胰島β細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[19]。推測(cè)T3及FT4通過(guò)以上途徑影響機(jī)體胰島素抵抗水平和胰島β細(xì)胞功能。

綜上所述，孕早期甲狀腺功能對(duì)GDM婦女孕中期胰島素抵抗水平和胰島β細(xì)胞功能產(chǎn)生重要影響，T3和FT4是HOMA-IR、HOMA-β的獨(dú)立影響因素。