方 昕，陶偉民，徐振東

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院重癥監(jiān)護(hù)室，上海 201204)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)主要包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。2019年，由美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心發(fā)布的孕產(chǎn)婦死亡監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，由PTE等血栓栓塞癥導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡占總死亡數(shù)的9.4%[1]，是圍產(chǎn)期孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一。近些年我國(guó)的孕產(chǎn)婦死亡率逐漸降低，而由VTE導(dǎo)致的死亡成為主要原因[2]。妊娠期及產(chǎn)褥期的諸多因素促進(jìn)了血栓風(fēng)險(xiǎn)的增高。國(guó)外指南指出，既往的VTE病史和易栓癥是最主要的危險(xiǎn)因素[3]。我國(guó)不同于西方國(guó)家，高齡、輔助生殖技術(shù)、臥床保胎等才是最重要的危險(xiǎn)因素[4-5]。近年來(lái)，妊娠相關(guān)VTE的預(yù)防和診治已受到高度關(guān)注，早期監(jiān)測(cè)與診斷是妊娠相關(guān)VTE成功處置的關(guān)鍵，而及時(shí)有效的治療則是搶救成功的最后防線[2]。

妊娠期的生理變化對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)存在一定的影響[6]：整個(gè)妊娠期母體血漿容量將增加40%～50%，水溶性藥物分布范圍增加，藥物的血漿峰值濃度降低；在妊娠中期，腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，使得藥物經(jīng)腎臟的排出增加；妊娠期白蛋白濃度降低以及藥物代謝的變化，導(dǎo)致蛋白結(jié)合率較高的藥物游離部分增加。妊娠相關(guān)VTE的治療還需綜合考慮母體、胎兒及哺乳等多個(gè)方面，有必要與孕產(chǎn)婦充分討論抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和收益[7]。因此，妊娠相關(guān)VTE的治療不同于非妊娠期，需制定特殊的用藥方案。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新的指南和共識(shí)以及相關(guān)研究，對(duì)妊娠相關(guān)VTE的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床相關(guān)問(wèn)題的處理提供參考。

1 抗凝治療

抗凝治療是妊娠相關(guān)VTE治療的基本手段，但是在藥物選擇、劑量以及效果評(píng)價(jià)方面還存有爭(zhēng)議。

1.1 抗凝藥物的選擇 常用的抗凝藥物包括普通肝素(unfractioned heparin,UFH)、低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)、華法林以及近年來(lái)廣泛應(yīng)用的新型口服抗凝藥物。肝素及其衍生物可增強(qiáng)抗凝血酶抑制Xa因子活性的效應(yīng)，阻止血小板的聚集發(fā)揮抗凝作用。肝素類(lèi)半衰期短，不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)[8-9]，無(wú)致畸作用[9]，并可安全用于哺乳期[10]。其中，LMWH的不良反應(yīng)少于UFH，包括出血風(fēng)險(xiǎn)低，誘發(fā)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)更小，骨質(zhì)疏松發(fā)生率更低[9]。一項(xiàng)關(guān)于LMWH用于妊娠婦女預(yù)防和治療VTE的系統(tǒng)回顧[11]同樣認(rèn)可了其安全性和有效性，因此推薦妊娠期首選LMWH抗凝治療[7]。但是在出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能減退或需快速逆轉(zhuǎn)抗凝作用的情況下，優(yōu)先考慮使用UFH[10]。在臨近分娩或計(jì)劃分娩時(shí)也可考慮從LMWH轉(zhuǎn)換為UFH治療[12]。

2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)與歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(European Respiratory Society，ERS)[13]發(fā)布的指南進(jìn)一步建議：對(duì)于沒(méi)有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的疑似肺栓塞患者，首選LMWH抗凝治療；而對(duì)于疑似急性高危肺栓塞患者，應(yīng)立即啟動(dòng)靜脈UFH抗凝治療，包括校正體重后的單次靜脈注射。同時(shí)，該指南也對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定給出了具體的定義，包括：(1)心臟停搏：需要進(jìn)行心肺復(fù)蘇；(2)梗阻性休克：收縮壓<90mmHg或盡管血管充盈良好仍需升壓藥物維持收縮壓≥90mmHg，并且存在終末器官灌注不足(精神狀態(tài)改變；皮膚濕冷；少尿/無(wú)尿；血清乳酸增加)；(3)持續(xù)性低血壓：收縮壓<90mmHg或收縮壓下降≥40mmHg，持續(xù)時(shí)間超過(guò)15min，且排除了新發(fā)的心律不齊，低血容量或膿毒血癥等因素。任意一項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的表現(xiàn)同時(shí)伴有右心衰竭即為急性高危肺栓塞。

產(chǎn)科人群中發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)通常低于0.1%[14-15]，若妊娠期出現(xiàn)嚴(yán)重的肝素過(guò)敏或發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，可考慮使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行抗凝治療[7]。磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成的戊糖衍生物，其通過(guò)選擇性結(jié)合抗凝血酶Ⅲ而抑制Xa因子，不抑制凝血酶活性，也不具有肝素的抗炎、抗病毒、抗血管生成和抗腫瘤等其他特性?；沁_(dá)肝癸鈉皮下注射的生物利用度為100%，起效快，半衰期15～20h，并通過(guò)腎臟以原型排泄[16]。雖然目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉對(duì)母體和胎兒的不良反應(yīng)，但在暴露胎兒的臍血中檢測(cè)到了抗凝藥物的活性[17]，所以在妊娠期仍需謹(jǐn)慎使用。

華法林是一種維生素K拮抗劑，因其在妊娠期的暴露可能導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，并能通過(guò)胎盤(pán)造成胎兒出血，因此孕婦不建議使用華法林進(jìn)行抗凝治療[8]。但是華法林不是哺乳的禁忌，在需要長(zhǎng)期進(jìn)行血栓預(yù)防或有治療指征時(shí)可用于產(chǎn)后[10]。2018年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)發(fā)布的《妊娠期血栓栓塞癥的實(shí)踐指南》建議[8]，若妊娠期有長(zhǎng)期使用抗凝治療的需求，建議使用LMWH替代華法林。但是對(duì)于有機(jī)械心臟瓣膜的孕產(chǎn)婦，使用UFH或LMWH抗凝治療時(shí)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)仍舊較高，在個(gè)體化評(píng)估后結(jié)合產(chǎn)婦自身的意愿以及專(zhuān)科的建議，仍可考慮使用華法林抗凝[12]。

新型口服抗凝藥物即非維生素K類(lèi)口服抗凝劑(non-vitamin K oral anticoagulants，NOACs)，包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)和Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。這類(lèi)藥物的抗凝作用不依賴(lài)于抗凝血酶，不需要規(guī)律監(jiān)測(cè)凝血功能和頻繁調(diào)整劑量；且口服起效快，半衰期短，不需與肝素類(lèi)藥物橋接治療，近年來(lái)在臨床上得到了良好的應(yīng)用。在相關(guān)的動(dòng)物研究中，達(dá)比加群和利伐沙班可能與流產(chǎn)和胎兒損傷相關(guān)，阿哌沙班和依度沙班尚未觀察到對(duì)母體或胎兒的不良影響[18]。目前尚無(wú)妊娠期及哺乳期藥物使用安全性的大型臨床研究，但有病例報(bào)告稱(chēng)，1例有反復(fù)DVT病史的孕婦在妊娠第1～19周使用了利伐沙班，分娩的足月新生兒有生長(zhǎng)受限的表現(xiàn)，但還不能確定其因果關(guān)系[19]；在依度沙班治療VTE的試驗(yàn)中也報(bào)道了10例在妊娠6周期間有過(guò)依度沙班暴露的病例，其中4例足月分娩，2例早產(chǎn)，1例妊娠早期自然流產(chǎn)，3例選擇了終止妊娠[18]。在一項(xiàng)人類(lèi)胎盤(pán)的離體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群及其前體能通過(guò)胎盤(pán)的直接證據(jù)[20]，也有研究觀察到利伐沙班可經(jīng)乳汁少量分泌[21]。考慮到潛在的對(duì)胎兒和新生兒安全性影響，2018年ACOG仍未推薦妊娠期使用此兩類(lèi)藥物，并提出一旦正在使用此這類(lèi)藥物的婦女懷孕，需及時(shí)轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)MWH治療[8]，2019年ESC/ERS也做出了類(lèi)似的建議[13]。

1.2 抗凝治療策略 在妊娠期UFH和LMWH的半衰期均會(huì)縮短，血漿峰值濃度降低，因此建議增加劑量和頻率以保證藥物的有效濃度。2018年ACOG[8]推薦根據(jù)妊娠期高危因素調(diào)整相應(yīng)的抗凝藥物、劑量和頻次。妊娠期常用的抗凝治療方案級(jí)別及其對(duì)應(yīng)藥物劑量見(jiàn)表1[8]。急性發(fā)作的VTE或血栓高危的孕產(chǎn)婦建議采用調(diào)整劑量抗凝方案(指LMWH根據(jù)孕產(chǎn)婦的體重或UFH根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)間而調(diào)整的劑量)，又稱(chēng)治療性劑量。由于LMWH主要經(jīng)過(guò)腎臟代謝，那些存在腎功能障礙的患者可能因?yàn)樗幬锏男罘e而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此可能需調(diào)整LMWH的劑量[22]。2012年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)明確指出[23]，若肌酐清除率<30mL/min，建議減少LMWH的治療劑量或進(jìn)行抗Xa因子監(jiān)測(cè)。對(duì)于有效的治療周期，目前建議根據(jù)情況初始治療3～6個(gè)月后可降低抗凝方案級(jí)別至中間劑量或預(yù)防性劑量，持續(xù)至產(chǎn)后6周。2018年ESC[24]同樣建議妊娠期抗凝治療應(yīng)至少持續(xù)3個(gè)月并維持至分娩后6周。

表1 抗凝治療方案級(jí)別及對(duì)應(yīng)劑量

在產(chǎn)婦面臨分娩時(shí)，需如何進(jìn)行抗凝治療的調(diào)整?根據(jù)ACOG的建議[8]，接受LMWH預(yù)防劑量的孕產(chǎn)婦，在分娩前至少停藥12h；接受治療劑量者，至少停藥24h；接受每日2次及以上7500U UFH者，建議停藥12h，同時(shí)評(píng)估凝血功能；另外，在預(yù)計(jì)分娩時(shí)可將LMWH更換為半衰期更短的UFH。當(dāng)暫?？鼓幬镏委熀笮杓皶r(shí)使用物理預(yù)防措施(如下肢充氣加壓泵)。

產(chǎn)后又如何繼續(xù)抗凝治療?產(chǎn)后恢復(fù)藥物抗凝治療以前，應(yīng)該繼續(xù)維持物理預(yù)防措施，通常在陰道分娩后4～6h或剖宮產(chǎn)術(shù)后12h恢復(fù)藥物抗凝治療[2]，同時(shí)需要注意椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯操作對(duì)用藥時(shí)間的影響。當(dāng)產(chǎn)后抗凝治療需要超過(guò)6周而無(wú)需哺乳者，可以考慮與華法林橋接治療或者直接轉(zhuǎn)換為新型口服抗凝藥物[8]。橋接治療的方案為初始劑量5mg/d的華法林與肝素類(lèi)藥物重疊應(yīng)用，持續(xù)2天后根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整劑量，直至INR連續(xù)2天達(dá)到治療范圍(2.0～3.0)后停用肝素類(lèi)藥物，改為華法林單一用藥。有機(jī)械心臟瓣膜的孕產(chǎn)婦，在產(chǎn)后24h即可開(kāi)始華法林和肝素類(lèi)藥物的橋接治療[8]。沒(méi)有機(jī)械心臟瓣膜且抗凝治療需超過(guò)6周的產(chǎn)婦若無(wú)哺乳需求，出血風(fēng)險(xiǎn)減退后(通常是產(chǎn)后1～2周)可考慮直接改為新型口服抗凝藥物[8]。

1.3 抗凝藥物治療的監(jiān)測(cè) 在應(yīng)用LMWH期間，需評(píng)估血小板計(jì)數(shù)的基線水平，必要時(shí)定期監(jiān)測(cè)，同時(shí)監(jiān)測(cè)血清肌酐水平[12]。同樣地，在UFH治療時(shí)也需評(píng)估血小板計(jì)數(shù)的基線水平，并要特別注意肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥[12]。

對(duì)于LMWH，因其有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)，安全有效，在臨床使用過(guò)程中一般無(wú)需監(jiān)測(cè)，但對(duì)于一些特殊患者，如妊娠、肥胖、腎功能不全、新生兒及兒童，可能需進(jìn)行抗Χa因子監(jiān)測(cè)[23]。抗Xa因子測(cè)定可用于監(jiān)測(cè)LMWH的治療效果，LMWH的抗Χa與抗Ⅱa活性之比為2～4∶1，主要取決于分子量，一般分子量越小其比值越大[25]?？功禷因子測(cè)定建議在給藥后3～5h達(dá)到峰值時(shí)進(jìn)行，一般推薦采樣時(shí)間是給藥后4h測(cè)定峰值濃度，如果有需要監(jiān)測(cè)谷值，則應(yīng)在給藥后12h及下一次給藥前即刻采集血樣?？功禷因子峰濃度水平一般應(yīng)在0.6～1.0IU/mL[8]，高于此濃度出血風(fēng)險(xiǎn)增加，低于此范圍則抗凝效果有限。

既往認(rèn)為，在妊娠期使用LMWH可能需增加藥物劑量，監(jiān)測(cè)抗Χa因子活性是有必要的[26]；也有學(xué)者從凝血功能的改變角度出發(fā)，認(rèn)為妊娠期存在凝血功能亢進(jìn)，纖維蛋白溶解等生理變化，支持行抗Xa因子監(jiān)測(cè)LMWH的治療效果[27]；另有報(bào)道稱(chēng)，對(duì)有機(jī)械瓣膜的孕產(chǎn)婦進(jìn)行抗Xa因子監(jiān)測(cè)并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整LMWH用藥劑量是有效的[28]。但近年來(lái)學(xué)界也存在著不同的聲音，認(rèn)為妊娠期使用LMWH治療無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)[10]：目前缺乏最佳抗Xa因子水平的數(shù)據(jù)，且測(cè)量方法本身也具有一定的局限性；此外，妊娠期間頻繁根據(jù)體重進(jìn)行LMWH劑量調(diào)整的臨床獲益與危害尚無(wú)可靠的數(shù)據(jù)比較[29]。因此，2019年ESC/ESR建議[30]，僅將血漿抗Xa因子水平監(jiān)測(cè)用于特殊的高危情況，如復(fù)發(fā)性VTE、腎功能不全和極端體重的孕產(chǎn)婦。

1.4 抗凝治療與麻醉相關(guān)問(wèn)題 抗凝治療后最擔(dān)心的麻醉相關(guān)問(wèn)題是椎管內(nèi)麻醉操作的時(shí)機(jī)，以盡可能降低發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外血腫的可能。對(duì)于椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯操作的時(shí)機(jī)，2018年ACOG給出了具體的建議[8]：如行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)，預(yù)防性LMWH或UFH在椎管內(nèi)麻醉前需停藥12h，接受治療劑量者需停藥24h；在椎管內(nèi)麻醉及導(dǎo)管移除至少1h后可重新啟動(dòng)UFH治療；而對(duì)于LMWH，椎管內(nèi)麻醉12h后，導(dǎo)管移除至少4h后方可啟動(dòng)預(yù)防性治療，若是重啟治療劑量，則需在椎管內(nèi)麻醉24h后，導(dǎo)管移除4h后啟動(dòng)。2018年美國(guó)產(chǎn)科麻醉與圍產(chǎn)期學(xué)會(huì)特別強(qiáng)調(diào)[31]：在椎管內(nèi)麻醉操作后，接受治療劑量抗凝藥物的孕產(chǎn)婦需密切監(jiān)測(cè)硬膜外血腫的可疑癥狀和體征，如突然出現(xiàn)的背痛、棘突或棘突旁區(qū)域壓痛，疼痛部位以下的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)障礙以及其他脊髓壓迫癥狀等。一旦懷疑發(fā)生硬膜外血腫，應(yīng)立即行脊髓的影像學(xué)檢查，盡早進(jìn)行干預(yù)，以改善神經(jīng)功能恢復(fù)的預(yù)后。

2 溶栓治療、手術(shù)取栓以及下腔靜脈濾網(wǎng)置入

非妊娠期常用的溶栓藥物包括組織型纖溶酶原激活物、尿激酶、鏈激酶等，通過(guò)直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原，促進(jìn)纖維蛋白溶解發(fā)揮溶栓作用。在我國(guó)曾報(bào)道過(guò)妊娠期溶栓治療成功和發(fā)生不良結(jié)局的病例[32]，但考慮到溶栓治療可能引起胎盤(pán)早剝和出血的風(fēng)險(xiǎn)高，并且缺乏妊娠期溶栓治療安全性和有效性的研究[33]，因此不建議在妊娠期進(jìn)行溶栓治療。手術(shù)取栓方式主要是進(jìn)行肺動(dòng)脈血栓剝離術(shù)，在妊娠婦女中需嚴(yán)格把握指征。2019年ESC建議[30]，妊娠期只有發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的急性肺栓塞，才考慮進(jìn)行溶栓或手術(shù)取栓治療。

下腔靜脈濾網(wǎng)通過(guò)機(jī)械性阻擋下肢遠(yuǎn)端的靜脈血栓脫落轉(zhuǎn)移到肺部。經(jīng)過(guò)了足量抗凝治療后VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍舊很高或有抗凝禁忌的孕產(chǎn)婦(如出血性卒中、活動(dòng)性出血或既往對(duì)肝素曾發(fā)生高危的并發(fā)癥等)，可考慮放置下腔靜脈濾網(wǎng)[33]，建議使用可回收或臨時(shí)性濾網(wǎng)，于腎靜脈上水平置網(wǎng)，并在產(chǎn)后取出。因?yàn)V器置入可能導(dǎo)致妊娠期間濾器遷移和下腔靜脈穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]，故需在個(gè)體化評(píng)估，權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用，并需要考慮放置濾網(wǎng)時(shí)放射線暴露對(duì)胎兒的影響[34]。

我國(guó)妊娠相關(guān)VTE的指南或共識(shí)主要依據(jù)自身特有的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)療環(huán)境及體系，參考國(guó)外指南制定，在我國(guó)的具體實(shí)踐仍需長(zhǎng)期驗(yàn)證?；谌焉飲D女的特殊性，尚需更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)規(guī)范妊娠相關(guān)VTE的治療。近期上海市發(fā)布了孕產(chǎn)婦血栓治療的專(zhuān)家共識(shí)，但多是依據(jù)國(guó)外指南制定的相關(guān)方案，我們還亟需制定更加符合中國(guó)孕產(chǎn)婦VTE的治療指征、治療方案、療效評(píng)估等具體方案。