李 然，蘇靜雅，薛 瑩，張克勤

（同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，上海 200065）

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病最常見(jiàn)的一種類型，近年來(lái)在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率逐年升高。T2DM 患者易并發(fā)大血管病變[1]。有報(bào)道稱，凝血因素參與了T2DM 患者并發(fā)心血管疾病的過(guò)程，并在其中發(fā)揮著重要作用[2-3]。Dayer 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者的血液多呈高凝狀態(tài)。T2DM 患者血漿中血小板的病理性活化及聚集能力會(huì)顯著增強(qiáng)，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，易引起血栓性疾病[5]。近年來(lái)隨著T2DM 患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率的升高，采取一種簡(jiǎn)便、快捷、準(zhǔn)確的凝血功能檢測(cè)方法檢測(cè)T2DM 患者的凝血功能成為臨床上關(guān)注的焦點(diǎn)。過(guò)去臨床上常用的凝血- 抗凝血指標(biāo)、纖溶- 抗纖溶指標(biāo)僅能反映患者凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能的某一方面，無(wú)法進(jìn)行全面、整體的評(píng)估。血栓彈力圖（Thromboelastography，TEG）檢查是一種依據(jù)全血中凝血塊的物理特性來(lái)分析凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)功能的檢查方法。該方法能夠全面、整體地評(píng)估患者凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的功能，準(zhǔn)確、動(dòng)態(tài)地反映患者凝血過(guò)程的全貌，且具有操作簡(jiǎn)便、成本低、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)[6]。舒血寧注射液是一種中藥注射液，其主要成分是銀杏葉提取物。銀杏葉作為天然的專一性血小板活化因子（Platelet activating factor，PAF）拮抗劑，具有增強(qiáng)超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）的活性、清除自由基、抗血小板聚集、抗微血栓形成等藥理作用。目前舒血寧注射液已被臨床上廣泛應(yīng)用于T2DM 合并心腦血管疾病患者的治療中，但尚無(wú)研究全面評(píng)估舒血寧注射液對(duì)T2DM患者凝血功能的影響[3]。本文主要是探討用TEG 檢查評(píng)估舒血寧注射液對(duì)T2DM 患者凝血功能影響的效果。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選擇我院2013 年11 月至2014 年3 月期間收治的48例T2DM 患者與同期在我院進(jìn)行體檢的30 例健康人作為研究對(duì)象。這48 例T2DM 患者的納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）制定的T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；有使用舒血寧進(jìn)行治療的適應(yīng)證（如合并有冠心病、心絞痛、腦梗死、腦血管痙攣等）；入院后使用口服類降糖藥（如二甲雙胍）、調(diào)脂藥（如阿托伐他汀）、抗凝藥物（如華法林）、抗血小板聚集藥物（如阿司匹林、氯吡格雷）等進(jìn)行維持治療的方法與門(mén)診用藥方案相同，僅在胰島素治療方面有所改變；病歷資料完整且認(rèn)知功能正常；了解本研究方案，并簽署了自愿參與本研究的知情同意書(shū)。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：處于妊娠期或哺乳期；年齡＜18 歲或＞90 歲；存在嚴(yán)重的心力衰竭（紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)）；合并有惡性腫瘤、嚴(yán)重的腎功能衰竭（需要接受維持性血液透析或腹膜透析）或肝功能不全（血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的水平超出正常上限的3倍或3 倍以上）；合并有血液系統(tǒng)疾?。ㄈ绨籽?、凝血因子缺乏性疾病、血小板減少癥等）；存在明確的出血傾向或風(fēng)險(xiǎn)（如有多次腦出血病史）；對(duì)舒血寧過(guò)敏或?qū)κ褂么怂庍M(jìn)行治療存在禁忌證。將其中48 例T2DM 患者設(shè)為T(mén)2DM組，將其中30 例健康人設(shè)為對(duì)照組。在對(duì)照組中，有男17例，女13 例；其平均年齡為（60.31±2.50）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.80±1.76）。在T2DM組中，有男25 例，女23 例；其平均年齡為（62.47±1.89）歲，平均BMI 為（23.24±1.54）；其中，合并有高血壓、冠心病的患者分別有22 例、15 例，有腦梗死病史的患者有8 例。兩組研究對(duì)象的年齡、性別及BMI 相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。本研究符合本地區(qū)負(fù)責(zé)人體試驗(yàn)的委員會(huì)制訂的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，且已通過(guò)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 兩組研究對(duì)象一般資料的比較

1.2 方法

對(duì)T2DM 組患者進(jìn)行常規(guī)降血糖治療（使用口服類降糖藥和胰島素），對(duì)合并有高血壓的患者進(jìn)行降血壓治療，對(duì)合并有冠心病或腦血管疾病的患者進(jìn)行抗凝、抗血小板聚集、調(diào)脂等治療。在此基礎(chǔ)上，用舒血寧注射液（生產(chǎn)廠家：河北神威藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z13071320；規(guī)格：5 mL/ 支）對(duì)其進(jìn)行治療。此藥的用法是：靜脈滴注，每次用藥20 mL（用250 mL 的生理鹽水稀釋），每天用藥1 次，共用藥10 d。對(duì)兩組研究對(duì)象均進(jìn)行TEG 檢查（在對(duì)照組健康人體檢時(shí)對(duì)其進(jìn)行TEG 檢查，在T2DM 組患者治療前及治療后分別對(duì)其進(jìn)行TEG 檢查）、血常規(guī)檢查及常規(guī)凝血四項(xiàng)檢查。對(duì)其進(jìn)行TEG 檢查的方法是：采集其清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血，將血液標(biāo)本置于含有枸櫞酸鈉的抗凝試管中，在2 h 內(nèi)檢測(cè)完畢，檢測(cè)儀器為T(mén)EG 5000 Hemostasis System 及其配套系統(tǒng)，檢測(cè)方法為全血復(fù)鈣法。

1.3 觀察指標(biāo)

采用相關(guān)性分析法分析TEG 指標(biāo)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)及血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）的相關(guān)性。TEG 指標(biāo)包括R值（凝血反應(yīng)時(shí)間）、K 值（血凝塊形成時(shí)間）、α 角（彈力圖最大切角，反映血凝塊聚合的速率）、MA 值（最大振幅）、CI 值（凝血綜合指數(shù)）。常規(guī)凝血功能指標(biāo)包括活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin Time，TT）和血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）的水平。比較治療前后T2DM 組患者與對(duì)照組健康人的TEG 指標(biāo)。比較治療前后T2DM 組患者的TEG 指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 21.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用%表示，用χ2 檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；對(duì)各項(xiàng)TEG 指標(biāo)（R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值）進(jìn)行Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，并將各項(xiàng)TEG 指標(biāo)分別與常規(guī)凝血功能指標(biāo)（APTT、PT、TT、血漿Fib 的水平）、PLT 計(jì)數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TEG 指標(biāo)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)及PLT 計(jì)數(shù)的相關(guān)性

通過(guò)對(duì)TEG 指標(biāo)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)及PLT 計(jì)數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析可知，TEG 的R值與血漿Fib 的水平呈顯著負(fù)相關(guān)，與APTT、TT、PLT 計(jì)數(shù)無(wú)相關(guān)性；TEG 的K 值與血漿Fib 的水平呈顯著負(fù)相關(guān)，與PT、APTT、TT、PLT 計(jì)數(shù)無(wú)相關(guān)性；TEG 的α 角與血漿Fib 的水平呈顯著正相關(guān)，與PT、APTT、TT、PLT 計(jì)數(shù)無(wú)相關(guān)性；TEG 的MA 值與血漿Fib 的水平、PLT 計(jì)數(shù)呈顯著正相關(guān)，與PT、APTT、TT 無(wú)相關(guān)性；TEG 的CI 值與血漿Fib 的水平呈顯著正相關(guān)，與PT、APTT、TT、PLT 計(jì)數(shù)無(wú)相關(guān)性。詳見(jiàn)表1-6。

表2 TEG 的R 值與APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT 計(jì)數(shù)的相關(guān)性

表3 TEG 的K 值與PT、APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT計(jì)數(shù)的相關(guān)性

表4 TEG 的α 角與PT、APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT計(jì)數(shù)的相關(guān)性

表5 TEG 的MA 值與PT、APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT計(jì)數(shù)的相關(guān)性

表6 TEG 的CI 值與PT、APTT、TT、血漿Fib 的水平及PLT計(jì)數(shù)的相關(guān)性

2.2 治療前T2DM 組患者與對(duì)照組健康人TEG 指標(biāo)的比較

治 療 前，T2DM 組 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 別 為（4.588±0.876）min、（1.2 3 2±0.1 6 7）m i n、（7 0.0 5 2±4.8 0 6） °、（68.454±5.280）mm、（2.444±1.325）； 對(duì) 照 組 健康 人TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 別 為（6.157±0.464）min、（2.014±0.282）min、（62.984±3.102）°、（61.367±3.310）mm、（0.640±0.257）。治療前T2DM 組患者TEG 的R值、K 值均小于對(duì)照組健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于對(duì)照組健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表7。

表7 治療前T2DM 組患者與對(duì)照組健康人TEG 指標(biāo)的比較（± s ）

表7 治療前T2DM 組患者與對(duì)照組健康人TEG 指標(biāo)的比較（± s ）

組別 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值T2DM 組（n=48） 4.588±0.876 1.232±0.167 70.052±4.806 68.454±5.280 2.444±1.325對(duì)照組（n=30） 6.157±0.464 2.014±0.282 62.984±3.102 61.367±3.310 0.640±0.257 P 值 0.001 0.006 0.004 0.003 0.002

2.3 治療前后T2DM 組患者TEG 指標(biāo)的比較（± s ）

治 療 前，T2DM 組 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 別 為（4.588±0.876）min、（1.2 3 2±0.1 6 7）m i n、（7 0.0 5 2±4.8 0 6） °、（68.454±5.280）mm、（2.444±1.325）。 治 療 后，T2DM組 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 別 為（4.875±1.120）min、（1.463±0.412）min、（66.273±4.910）°、（65.831±5.099）mm、（1.400±0.557）。治療后，T2DM 組患者TEG 的R值、K 值均大于治療前，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表8。

表8 治療前后T2DM 組患者TEG 指標(biāo)的比較（± s ）

表8 治療前后T2DM 組患者TEG 指標(biāo)的比較（± s ）

時(shí)間 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值治療前（n=48） 4.588±0.876 1.232±0.167 70.052±4.806 68.454±5.280 2.444±1.325治療后（n=48） 4.875±1.120 1.463±0.412 66.273±4.910 65.831±5.099 1.400±0.557 P 值 0.03 0.021 0.015 0.012 0.006

2.4 治療后T2DM 組患者與對(duì)照組健康人TEG 指標(biāo)的比較

治 療 后，T2DM 組 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 別 為（4.875±1.120）min、（1.4 6 3±0.4 1 2）m i n、（6 6.2 7 3±4.9 1 0） °、（65.831±5.099）mm、（1.400±0.557）； 對(duì) 照 組 健康 人TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 別 為（6.157±0.464）min、（2.014±0.282）min、（62.984±3.102）°、（61.367±3.310）mm、（0.640±0.257）。治療后T2DM 組患者TEG 的R值、K 值均小于對(duì)照組健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于對(duì)照組健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表9。

表9 治療后T2DM 組患者與對(duì)照組健康人TEG 指標(biāo)的比較（± s ）

表9 治療后T2DM 組患者與對(duì)照組健康人TEG 指標(biāo)的比較（± s ）

組別 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值T2DM 組（n=48） 4.875±1.120 1.463±0.412 66.273±4.910 65.831±5.099 1.400±0.557對(duì)照組（n=30） 6.157±0.464 2.014±0.282 62.984±3.102 61.367±3.310 0.640±0.257 P 值 0.013 0.021 0.009 0.014 0.020

3 討論

T2DM 是引起動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成的高危因素。T2DM 患者冠心病及外周血管病變的發(fā)生率比健康人高2 ～7 倍8]。有研究指出，T2DM 患者血漿中PLT 的黏著、聚集能力會(huì)明顯增強(qiáng)，這可能與高血糖狀態(tài)促進(jìn)P- 選擇素的表達(dá)有關(guān)[9-10]。機(jī)體在處于高血糖的狀態(tài)時(shí)，PLT 表面的蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)生糖化，從而可降低細(xì)胞膜的流動(dòng)性，導(dǎo)致PLT的聚集能力增強(qiáng)[7]。此外，胰島素抵抗也被證實(shí)是導(dǎo)致PLT聚集能力增強(qiáng)的重要因素（胰島素抵抗可能通過(guò)影響一氧化氮與前列環(huán)素的相互作用而使PLT 的聚集能力增強(qiáng)）。本研究的結(jié)果顯示，治療前T2DM 組患者TEG 的R值、K 值均小于對(duì)照組健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于對(duì)照組健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明，T2DM 患者的血液多呈高凝狀態(tài)。對(duì)T2DM 患者的凝血功能進(jìn)行檢查對(duì)防治其心腦血管并發(fā)癥具有積極的意義。TEG檢查是由德國(guó)學(xué)者哈勒特提出的一種檢查方法，主要用于監(jiān)測(cè)患者凝血功能的動(dòng)態(tài)變化。對(duì)患者進(jìn)行TEG 檢查對(duì)血樣無(wú)特殊要求，使用全血和血漿均可，能夠全面、準(zhǔn)確地評(píng)估患者凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的功能，且操作簡(jiǎn)便，耗時(shí)較短。李陽(yáng)華等[11]研究指出，進(jìn)行TEG 檢查在評(píng)估抗血小板聚集治療的療效及預(yù)測(cè)缺血事件方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。臨床實(shí)踐證實(shí)，舒血寧注射液對(duì)急性腦梗死、冠心病、心絞痛等心腦血管疾病均有確切的療效，它也是臨床上治療T2DM 合并心腦血管疾病的常用藥[12]。有研究指出，舒血寧注射液中的銀杏葉提取物（如銀杏總黃酮醇苷、銀杏葉內(nèi)酯）可干擾內(nèi)源性及外源性凝血因子的活性，抑制Fib的生成及凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而可起到抗凝的作用[13]。另外，舒血寧注射液中的銀杏內(nèi)酯B 可有效地阻斷PAF 受體，抑制PAF 的活性，進(jìn)而可起到抗血小板聚集的作用[14]。

綜上所述，T2DM 患者的血液呈高凝狀態(tài)，用舒血寧注射液對(duì)其進(jìn)行治療可改善其血液高凝的狀態(tài)，但難以徹底糾正。用TEG 檢查評(píng)估舒血寧注射液對(duì)T2DM 患者凝血功能影響的效果顯著，能有效地反映治療前后患者凝血功能的變化，評(píng)估舒血寧注射液的療效，且能為患者抗凝方案的制定提供參考依據(jù)。本研究中部分T2DM 患者在使用舒血寧注射液的同時(shí)服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集藥物，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定干擾，在今后的研究中將進(jìn)一步排除此類藥物的影響，以獲得更加真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)及研究結(jié)果。