賀娜 李敏嫻 張旗 許芳 張晨峰

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是一種急危重的心血管疾病，發(fā)病率逐年增加，并逐漸年輕化，威脅人類生命。ACS患者不僅有較高的住院死亡率，出院后仍可能再次發(fā)生不良心血管事件(major adverse cardiovascular E vwets,MACE)，導(dǎo)致患者再住院甚至死亡。應(yīng)激性高血糖(SHG) 是機(jī)體在過(guò)度應(yīng)激時(shí)出現(xiàn)的血糖升高的一種生理反應(yīng)，多見(jiàn)于一些危重癥患者，多由嚴(yán)重疾病或創(chuàng)傷誘發(fā)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)是既往無(wú)糖尿病史入院空腹血糖>6.9 mmol/L或隨機(jī)血糖>11.1 mmol/L，另一種是糖尿病患者入院后血糖明顯升高控制不佳。有研究發(fā)現(xiàn)危重患者并發(fā)SHG會(huì)明顯影響治療效果增加患者住院期間病死率,急性心肌梗死患者合并SHG預(yù)后更差[1,2]。但關(guān)于其對(duì)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)以及交感迷走活性影響方面研究不多，另外其誘發(fā)心律失常機(jī)制不十分明確。心率變異性(HRV)指竇性心律下逐次心跳周期間的時(shí)間變化情況，它反映的是自主神經(jīng)系統(tǒng)，交感及迷走神經(jīng)活性以及它們之間相互協(xié)調(diào)情況，為評(píng)價(jià)心臟受上述神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的情況提供量化指標(biāo)[3,4]。其意義在于研究發(fā)現(xiàn)在ACS患者中HRV降低會(huì)增加MACE的發(fā)生，并且是此類患者心原性猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]。而研究表明，心力衰竭患者預(yù)后差，5年存活率甚至低于腫瘤，其最終死因多是心律失常和心源性猝死，研究發(fā)現(xiàn)心律失常以及猝死發(fā)生與心力衰竭患者HRV降低有關(guān)，而有改善心力衰竭患者心率變異性能夠降低患者惡性心律失常以及猝死的發(fā)生率[6-8]。ACS患者因病情危重，機(jī)體強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)時(shí)常伴發(fā)SHG，而SHG會(huì)增加ACS患者不良預(yù)后，SHG導(dǎo)致ACS不良預(yù)后，其中參與因素很多，在氧化應(yīng)激發(fā)生過(guò)程中，自主神經(jīng)以及交感迷走調(diào)節(jié)是否受影響，HRV改變是否是引起不良預(yù)后因素之一，目前筆者所見(jiàn)尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，觀察伴發(fā)SHG的ACS患者HRV變化及預(yù)后情況，探討SHG對(duì)ACS患者HRV及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至2019年6月于保定市第一中心醫(yī)院就診無(wú)糖尿病病史的初發(fā)ACS患者108例,其中男72例，女36例；年齡(58.31±17.52)歲?；颊呔螦CS診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)：既往糖尿病、入院后糖化血紅蛋白>6.5%、嚴(yán)重心律失?；颊呒翱诜剐穆墒СＫ幬锘颊撸惻f性心肌梗死、既往冠脈搭橋術(shù)者、嚴(yán)重心功能不全、心源性休克者、嚴(yán)重的瓣膜性心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全、重癥感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及嚴(yán)重內(nèi)分泌代謝疾病、需使用糖皮質(zhì)激素治療的疾病。按入院隨機(jī)血糖水平分為2組：(1)非應(yīng)激性高血糖組(非SH組,空腹血糖<6.9 mmol/L或隨機(jī)血糖< 11.1 mmol/L)68例,其中男40例，女28例；平均年齡(54.19±17.97)歲；冠心病病史(5.32±1.81)年，其中急性心肌梗死患者54例，合并心力衰竭患者8例；(2)應(yīng)激性高血糖組(SH組，空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L)40例，其中男25例，女15例；平均年齡(56.28±16.02)歲；冠心病病史(6.02±2.01)年，其中急性心肌梗死患者35例，合并心力衰竭患者6例。2組患者年齡、性別比、高血壓、疾病構(gòu)成、病程、PCI治療比例，入院時(shí)血脂、心肌酶、肌鈣蛋白I(TNI)，NT-ProBNP，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，血紅蛋白(HGB)，白細(xì)胞(WBC)等基線資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論并批準(zhǔn)，患者知情同意該研究，并簽署知情同意書(shū)。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 ACS患者根據(jù)病情給予強(qiáng)化藥物治療：靜脈應(yīng)用肝素(常州千紅生化制藥股份有限公司，2 ml，12 500 U/支)3 000 U抗凝、負(fù)荷量阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg/片)300 mg和氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，75 mg/片]600 mg或替格瑞洛(倍林達(dá)AstraZeneca AB，180 mg/片)180 mg抗血小板、阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)40 mg降脂穩(wěn)定斑塊，不穩(wěn)定型心絞痛及急性非ST段抬高型心肌梗死患者如符合高危情況則盡早轉(zhuǎn)院行介入治療(72 h內(nèi))，急性ST段抬高型心肌梗死符合急診PCI條件的，均在發(fā)病12 h內(nèi)經(jīng)綠色通道轉(zhuǎn)診行急診冠狀動(dòng)脈造影檢查(CAG)，冠脈存在嚴(yán)重狹窄或閉塞者，如情況允許行冠脈介入治療(PCI或PTCA)，干預(yù)梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)，依據(jù)急診PCI術(shù)原則如無(wú)特殊情況，只處理IRA。患者術(shù)后和隨訪期間均接受拜阿司匹林100 mg，1次/d；氯吡格雷75 mg，1次/d或替格瑞洛90 mg，2次/d的雙聯(lián)抗血小板治療，如心率情況允許均給予β受體阻滯劑并調(diào)整至最大耐受劑量、常規(guī)給預(yù)他汀類降脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑以及硝酸酯類藥物等。

1.3 觀察指標(biāo) 患者入院后均收集一般臨床資料，根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)于不同時(shí)間點(diǎn)分別抽血化驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，行動(dòng)態(tài)心電圖并進(jìn)行計(jì)算機(jī)分析得到心率變異性指標(biāo)，預(yù)后判斷包括心臟彩超指標(biāo)及不良事件指標(biāo)。

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：入院即刻查隨機(jī)血糖，心肌酶、心梗測(cè)定、心力衰竭測(cè)定、血常規(guī)、肝功能、腎功能等，第2天清晨空腹查空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂水平，發(fā)病72 h采靜脈血，檢測(cè)高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)以及氮末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等相關(guān)生化指標(biāo)。

1.3.2 HRV指標(biāo)測(cè)定：于入院72 h內(nèi)行動(dòng)態(tài)心電圖檢查，用十二通道動(dòng)態(tài)心電圖機(jī)，記錄患者24 h心電情況，記錄時(shí)間為當(dāng)日早晨8∶00至次日早晨8∶00，采集的數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析系統(tǒng)進(jìn)行處理，分析指標(biāo)包括：竇性心搏 RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、RR間期標(biāo)準(zhǔn)差的均值(SDNN-Index)、 相鄰RR間期差值的均方根(rMSSD)、相鄰 RR間 期差值>50 ms的心搏數(shù)占全部心搏數(shù)的百分比 (PNN50)、高頻譜與低頻譜等。

1.3.3 預(yù)后相關(guān)指標(biāo)：包括心臟彩超指標(biāo)變化、患者住院期間及12個(gè)月內(nèi)不良事件：入院時(shí)，入組后1 周，3個(gè)月行心臟彩色多普勒檢查 (由同一名超聲醫(yī)師操作，取左心室長(zhǎng)軸切面及心尖左心室二腔切面和二尖瓣環(huán)水平、乳頭肌水平、心尖水平的短軸切面)；測(cè)量左心室收縮末期容量(LVESV)和左心室舒張末期容量(LVEDV)，采用改良Simpson法計(jì)算測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。記錄患者住院期間臨床事件，包括急性心力衰竭、心絞痛發(fā)作、再發(fā)心肌梗死、腦血管意外、死亡和出血等復(fù)合臨床事件?；颊叱鲈汉箝T(mén)診或電話隨訪12個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括新發(fā)生的主要不良心臟事件(MACE)，包括再次因急性冠脈綜合癥住院治療，再次行血運(yùn)重建、再次發(fā)生急性心肌梗死、發(fā)生惡性心律失常、突發(fā)急性心力衰竭、急性肺水腫以及猝死等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者生化指標(biāo) SH組72 h血清生化指標(biāo)hs-CRP、MDA以及NT-proBNP水平均明顯高于非SH組(P<0.05)，SH組72 h血清生化指標(biāo)SOD水平明顯低于非SH組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者72 h時(shí)hs-CRP、MDA、SOD及NT-proBNP水平比較

2.2 2組患者心率變異性各指標(biāo)比較 SH組SDNN、SDNNindex、SDANN、 RMSSD、PNN50指標(biāo)明顯低于非SH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在頻域分析指標(biāo)中，低頻譜指標(biāo)SH組明顯低于非SH組(P<0.05)；SH組高頻譜指標(biāo)指標(biāo)明顯低于非SH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者心率變異性各指標(biāo)比較

2.3 2組患者心臟彩超指標(biāo)比較 2組患者入院時(shí)LVEF、LVESV以及LVEDV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后1周、3個(gè)月時(shí)SH組LVEF水平低于非SH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，SH組LVESV、LVEDV均明顯高于非SH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者心臟超聲指標(biāo)比較

2.4 2組患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較 SH組術(shù)后院內(nèi)臨床事件發(fā)生率17.50%(7/40)明顯高于非SH組的5.88%(4/68)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；12個(gè)月內(nèi)MACE事件發(fā)生率SH組25.00%(10/40)也明顯高于非SH組的10.29%(7/68)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

SHG是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)血糖升高的一種現(xiàn)象，這是一種代償表現(xiàn)。應(yīng)激是機(jī)體自我保護(hù)的一種反應(yīng)，是當(dāng)人體受到強(qiáng)烈刺激時(shí)，一系列神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活產(chǎn)生相應(yīng)改變。患者嚴(yán)重病理狀態(tài)使得交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸激活，引起糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等分泌增加，對(duì)抗胰島素作用這導(dǎo)致患者血糖水平升高，這就是應(yīng)激性高血糖發(fā)生的機(jī)制。急性冠脈綜合征是冠心病中最危險(xiǎn)的情況，其病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈中不穩(wěn)定斑塊急性進(jìn)展導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管狹窄加重或閉塞進(jìn)而引發(fā)心肌供血不足或終斷。急性冠脈綜合征屬于危重疾病，常常伴有嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，在ACS患者中SHG發(fā)生率較高，有研究報(bào)道其發(fā)生率為30%～50%[9,10]。研究發(fā)現(xiàn)SHG患者多伴有神經(jīng)體液因素的嚴(yán)重失衡，會(huì)嚴(yán)重影響住院患者的治療效果，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加患者死亡率，應(yīng)激性高血糖[9-12]。既往關(guān)于SHG導(dǎo)致ACS患者不良預(yù)后的研究多集中在其加重炎性反應(yīng)、導(dǎo)致凝血及抗凝系統(tǒng)失衡、增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)、導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙增加無(wú)復(fù)流現(xiàn)象等方面，關(guān)于其對(duì)機(jī)體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)以及交感迷走平衡方面的研究很少。HRV是反應(yīng)心臟自主神經(jīng)支配的客觀指標(biāo)[13]，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其與心血管疾病患者預(yù)后不良有關(guān)[14-16]。在機(jī)體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)應(yīng)激反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)炎癥損傷，神經(jīng)活性改變，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、迷走神經(jīng)張力降低以及體液激素失衡，這一系列改變可能會(huì)引起心臟的自主神經(jīng)受損導(dǎo)致HRV降低。在幾項(xiàng)關(guān)于糖尿病患者研究中發(fā)現(xiàn)，高血糖會(huì)導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)損害，心臟自主神經(jīng)功能異常增加了此類患者的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)[17-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，部分冠心病、糖尿病患者存在心率變異性(HRV)異常，而患者糖波動(dòng)可影響心率變異性，誘發(fā)心血管事件，甚至猝死[21]。有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物提高心率變異性，改善患者的自主神經(jīng)功能，能夠改善患者預(yù)后。而SHG既是嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)的一種反應(yīng)，也存在機(jī)體血糖升高，二者均可能加重心臟自主神經(jīng)損傷，導(dǎo)致HRV降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，SH組hs-CRP水平明顯高于非SH組(P<0.05)，提示SHG患者存在較高的炎性反應(yīng)水平。關(guān)于藥物治療無(wú)效的心律失常研究發(fā)現(xiàn)，在為這種類型患者進(jìn)行心肌活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有炎性癥浸潤(rùn)，hs-CRP作為炎癥急性期反應(yīng)所產(chǎn)生的蛋白，能與炎性反應(yīng)區(qū)域心肌細(xì)胞膜結(jié)合加重炎癥損傷[22]。SH組MDA水平均明顯高于非SH組，SH組血清生化指標(biāo)SOD水平明顯低于非SH組(P<0.05)，提示SH組患者機(jī)體處于較高的氧化應(yīng)激水平。關(guān)于心率變異性比較發(fā)現(xiàn)，時(shí)域分析指標(biāo)： SDNN、SDANN、SDNN-Index、Rmssd、 PNN50，SH組各指標(biāo)均明顯低于非SH組，這些指標(biāo)主要用于評(píng)估自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能，體現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性情況[23]，臨床上這些心率變異性指標(biāo)能夠用來(lái)預(yù)測(cè)心臟性猝死、惡性心律失常性的發(fā)生，其數(shù)值越低這些心臟不良事件發(fā)生率就越高[24]。SH組HRV各數(shù)值均低于非SH組，表明SHG導(dǎo)致ACS患者自主神經(jīng)調(diào)節(jié)能力下降，自主神經(jīng)活性降低。頻域分析，高頻反映和呼吸相關(guān)的心臟迷走神經(jīng)的活動(dòng)，低頻成分反映和血管舒縮變化相關(guān)的心臟交感神經(jīng)活動(dòng)或交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的共同活動(dòng)，結(jié)果顯示SH組高頻譜、低頻譜均明顯低于非SH組，再次提示SHG導(dǎo)致自主神經(jīng)功能下降，血管舒縮功能下降。心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能下降，血管舒縮功能不全容易誘發(fā)心臟不良事件的發(fā)生。NT-proBNP水平SH組明顯高于非SH組，心臟彩超指標(biāo)1周、3個(gè)月時(shí)SH組LVEF水平而均低于非SH組,LVESV、LVEDV 在SH組均明顯高于非SH組，SH組心功能、心臟結(jié)構(gòu)結(jié)果明顯劣于非SH組，表明ACS患者伴發(fā)SHG，心臟結(jié)構(gòu)功能受損傷更明顯，這可能與機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)所致的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡、激素分泌紊亂等有關(guān)。在預(yù)后方面，SH組患者住院期間臨床事件發(fā)生率明顯高于非SH組，在12月的隨訪中，SH組MACE事件發(fā)生率明顯高于非SH組，提示ACS患者伴發(fā)SHG后無(wú)論是住院期間還是出院后12個(gè)月內(nèi)不良事件風(fēng)險(xiǎn)均較高。

綜上所述，相較于無(wú)SHG并發(fā)SHG的ACS患者體內(nèi)炎性反應(yīng)水平明顯升高，氧化應(yīng)激水平更強(qiáng)，心率變異性降低提示自主神經(jīng)調(diào)節(jié)受損更嚴(yán)重，心功能更差、心臟重構(gòu)更明顯，預(yù)后不佳。同時(shí)也提示我們，對(duì)于并發(fā)SHG的ACS患者早期干預(yù)應(yīng)激性高血糖、抑制炎性反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善HRV調(diào)整自主神經(jīng)活性，可能對(duì)提高ACS患者心功能，抑制心室重構(gòu)以及改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。