仝峰，司大妞，喬雯雯，陳建濤

目前，臨床上通常將血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類、β受體阻滯劑、醛固酮系統(tǒng)拮抗劑等作為治療慢性心力衰竭（CHF）的常規(guī)治療方案[1]，雖可有效降低患者住院率，但副作用較大，且臨床療效不理想。越來越多的臨床研究和實踐經驗證實，中西醫(yī)結合相較于單純西醫(yī)治療CHF顯示出更好的臨床療效和較低的不良反應發(fā)生率[2]。心脈隆注射液是從美洲大蠊（蟑螂屬）中提取的具有多種有效生物活性成分的天然化合物，包括肌苷、腺苷、焦谷氨酸和糖精等[3]。2006年，心脈隆注射液已被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準用于治療CHF[4]。然而，目前關于心脈隆注射液治療CHF的臨床療效、安全性評價以及作用機制方面的研究尚少。因此，本研究旨在通過分析心脈隆注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療方案治療老年CHF以及對可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）、心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）、超敏肌鈣蛋白I（hs-TnI）的影響，為中西醫(yī)結合治療方案的臨床應用提供一定的循證醫(yī)學證據支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象研究對象為2018年9月～2019年8月期間于焦作市第二人民醫(yī)院心血管內科接受治療的老年CHF患者。本研究已獲我院醫(yī)學倫理委員會批準，且所有患者均提供書面知情同意書。納入標準：①出現(xiàn)典型的CHF臨床表現(xiàn)，符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]關于CHF的診斷標準；②參照紐約心臟病協(xié)會（NYHA）[6]心功能分級標準為Ⅱ～Ⅳ級；③患者的診斷記錄顯示左室射血分數（LVEF）≤40%，血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平＞450 pg/ml。排除標準：①伴有瓣膜病、先天性心臟病、心包疾病、心律失常或其他非心源性因素引起的心力衰竭；②伴有未糾正的原發(fā)性瓣膜病、左心室流出道梗阻、心肌炎、心律不齊、嚴重心律失常、心源性休克、不穩(wěn)定心絞痛或急性心肌梗死等；③伴有嚴重肝、腎等器官功能障礙、惡性腫瘤、精神疾病患者；④已知或懷疑對研究藥物過敏者。另外將在隨機分組前30 d內已接受另一種試驗藥物或無法提供書面同意者剔除研究。最終共納入112例CHF患者，男性64例，女性48例，年齡60～85歲，平均年齡為（69.78±10.0）歲。

1.2 分組與治療按隨機數字表法，將患者分為對照組和觀察組（各56例）。兩組均按CHF的臨床治療指南，包括少食鹽、限制液體攝入、服用處方藥等。處方藥包括利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、強心藥物、他汀類藥物等，連續(xù)治療6個月。觀察組患者在上述對照組的基礎上使用心脈隆注射液（云南騰藥制藥股份有限公司，國藥準字Z20060443，規(guī)格：2 ml含心脈隆浸膏100 mg）治療，以5 mg/kg體重，靜脈滴注（加100 ml 0.9%氯化鈉注射液，滴速20～40 滴/min），2/d，兩次治療間隔≥6 h，連續(xù)治療6個月。

1.3 檢測指標①收集所有患者基線資料，包括年齡、性別、體重指數、既往病史、并發(fā)癥、入院時NYHA 分級、吸煙史、藥物治療史等。②在醫(yī)院進行常規(guī)實驗室檢查，采用電化學發(fā)光（ECLIA）單克隆法檢測血漿NT-proBNP（試劑盒購自瑞士Roche Diagnostics公司）水平。③血清sST2、hs-TnI、H-FABP檢測：sST2通過PresageTMST2法檢測（試劑盒購自美國Critical Diagnostics公司）；血清H-FABP采用免疫比濁法檢測（試劑盒購自四川邁克公司）；血清hs-TnI采用膠體金法檢測（試劑盒購自瑞士Roche Diagnostics公司）。上述生物標記物在醫(yī)院檢驗科進行評估；NT-proBNP和hs-TnI在血液樣本采集2 h內完成檢測工作，而sST2、H-FABP則使用儲存的樣本進行測量。④在基線檢查時和最后一次就診時行超聲心動圖監(jiān)測包括左室收縮末期內徑（LVESd）、左室舒張末期內徑（LVEDd）等項目并進行6分鐘步行試驗（6MWT）。LVEF采用雙平面Simpson法。持續(xù)6個月。

1.4 隨訪和臨床療效[6]受試患者完成6個月治療。生存狀態(tài)的確定和隨訪通過預定的門診就診、電話聯(lián)系或醫(yī)院電子記錄完成。實驗期間無患者失訪或進行心臟移植手術。臨床療效評定標準：顯效為治療后病情恢復正常，臨床癥狀體征消失，心功能提高2級或以上；有效為臨床癥狀征部分緩解，心臟功能提高1級，但未達心功能I級；無效為臨床癥狀、體征無改善，心功能分級無變化甚至惡化。總有效率=顯效率+有效率。復合性心臟事件（CCEs）包括死亡（本研究無患者死亡）、心臟停搏復蘇、心力衰竭再入院、用靜脈藥物治療心力衰竭惡化超過4 h、中風或因心力衰竭惡化而停止積極治療的病例。

1.5 安全性評價記錄治療期間患者的生命體征和血、尿、大便常規(guī)檢查項目及心電圖、胸片等檢查結果；觀察患者是否出現(xiàn)皮膚瘙癢、惡心、口干、頭暈等癥狀。基于不良事件、生命體征和實驗室測量結果評估用藥安全性和耐受性。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，進行獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗；偏正態(tài)分布資料以中位值（四分位值）表示，采用秩和檢驗；計數資料以例數（構成比）表示，采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較兩組患者的年齡、性別組成、既往病史等資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者基線臨床資料分析

2.2 兩組患者治療臨床療效比較對照組和觀察組患者的總有效率分別為83.93%（47/56）和96.43%（54/56），經卡方檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組患者總有效率高于對照組（表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.3 兩組患者治療前、后LVEF、LVESD、LVEDD比較治療前兩組LVEF， LVESd， LVEDd比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF較治療前均增高，而LVESd、LVEDd較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且觀察組患者LVEF高于對照組，同時LVESd、LVEDd低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后LVEF、LVESd、LVEDd比較

2.4 兩組患者治療前、后NT-proBNP、H-FABP、sST2、hs-TnI比較治療前兩組各項比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組和對照組患者NT-proBNP、H-FABP、sST2、hs-TnI值均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且觀察組患者NT-proBNP、H-FABP、sST2、hs-TnI值均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、H-FABP、sST2、hs-TnI比較[M50（P25，P75）]

2.5 兩組患者治療前后6MWT比較治療前，兩組患者6MWT距離比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組6MWT距離較治療前均增加，而且與對照組相比，觀察組患者6MWT距離增加更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表5。

表5 兩組患者治療前后6分鐘步行試驗比較

2.6 復合性心臟事件發(fā)生情況本研究藥物治療期間無患者死亡或因心力衰竭惡化而撤出研究。對照組患者CCEs發(fā)生率為12.50%（7/56），高于觀察組3.57%（2/56），但是并未表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.7 安全性評價治療期間，對照組出現(xiàn)口干癥狀1例；觀察組出現(xiàn)皮膚瘙癢1例，1例發(fā)生口干和惡心癥狀；癥狀較輕，患者均可耐受，未出現(xiàn)嚴重不良事件以及用藥期間的不良反應。

3 討論

隨著我國人口老齡化加速，CHF發(fā)病率在中國持續(xù)上升。CHF的治療主要通過改變生活方式、藥物治療或手術方式來改善患者癥狀[7]。然而，單一的西醫(yī)干預措施只能延緩病情進展，尚無法實現(xiàn)治愈或逆轉心功能衰竭或心室重構，大多數患者仍存在臨床癥狀控制不佳和生活質量較差的問題。近些年，越來越多的中藥制劑成為治療CHF的有效輔助用藥。其中，心脈隆注射液于2006年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，成為國家二類中藥新藥。自上市以來，其治療心血管疾病的功效已經得到高度認可?！堵孕牧λソ咧形麽t(yī)結合診療專家共識》[8]和《急性心肌梗死中西醫(yī)結合診療指南》[9]等專家共識和指南均推薦該中成藥，認為其可有效改善CHF的臨床癥狀。然而，心脈隆注射液治療CHF的數據有限，仍需更多臨床證據來證明其有效性和安全性。

心脈隆注射液是作為CHF的輔助用藥，其療效和安全性良好。李占虎等[10]證實，心脈隆注射液聯(lián)合硝普鈉治療冠心病慢性心功能衰竭療效確切，可有效的改善患者的臨床癥狀，降低血漿NT-proBNP水平，抑制炎癥反應，改善心功能，因此該方案值得臨床推廣應用。趙廣陽等[11]學者也通過隨機對照研究證實心脈隆注射液聯(lián)合美托洛爾也可作為治療CHF的有效方案，其改善患者心功能和抑制炎癥反應的作用也優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。同樣在本研究中，我們也發(fā)現(xiàn)，經過6個月治療后，觀察組患者心衰癥狀改善優(yōu)于對照組。常規(guī)西醫(yī)治療方案包括利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等，可良好地降低心率、逆轉心室重塑，從而改善患者心肌功能。而本研究結果則說明，心脈隆注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)抗心衰方案相較于單獨西醫(yī)治療對于CHF患者的臨床獲益更顯著，而治療期間復合性心臟事件（CCEs）的發(fā)生率更低，但由于本研究納入的樣本量偏少，因此CCEs發(fā)生率比較并未得出統(tǒng)計學差異。

Xue等[12]認為心脈隆注射液可促進心肌細胞Ca+內流、增加心肌收縮力，增加冠脈血流量、抑制氧自由基介導的心肌損傷，擴張血管，降低肺動脈、體動脈壓，增加血漿降鈣素基因肽含量，抑制內皮素分泌等。在本研究中，除了證實心脈隆注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)抗心力衰竭方案能夠獲得理想的臨床療效外，還發(fā)現(xiàn)觀察組患者心功能（包括LVEF、LVESD、LVEDD、NT-proBNP、hs-cTnI等指標）改善和6MWT距離延長優(yōu)于對照組。NT-proBNP是一種生物活性不高的BNP片段，在心肌緊張和血管內容量增加時由心臟釋放。循環(huán)NT-proBNP水平升高有助于心力衰竭的診斷，并與心力衰竭患者死亡率和發(fā)病率的增加相關。NT-proBNP變化幅度可作為心力衰竭臨床試驗的終點。另外，心肌肌鈣蛋白是心肌細胞肌原纖維中的結構蛋白。超敏肌鈣蛋白I（hs-TnI）的發(fā)現(xiàn)提高了檢測低循環(huán)水平的心肌肌鈣蛋白的能力。在社區(qū)研究中，檢測hs-TnI水平可作為預測冠心病、心力衰竭和心血管死亡的重要指標。本研究中，心脈隆注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)抗心力衰竭方案能夠顯著降低NT-proBNP和hs-TnI水平，提示長期用藥對于改善患者生存預后具有顯著臨床療效。

sST2是白細胞介素-33受體的循環(huán)形式，其膜結合形式的ST2受體被稱為ST2配體[13]。Emdin等[14]在一項對891例CHF患者的研究中證實，sST2對全因死亡率具有良好的預測價值。此外，HFACTION研究[15]中也報告了類似的結果，檢測血清sST2可用于預測包括死亡和/或心衰住院、心血管死亡和/或心衰住院等復合終點在內的CHF患者的近期或長期預后。相比之下，心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）代表一種易受早期缺血性心肌損傷的缺血標志物。H-FABP水平的降低被認為與改善心肌灌注和減少亞臨床心肌缺血密切相關。在本研究中，兩組患者sST2和H-FABP水平較治療前均顯著降低，但觀察組患者降低更為明顯，與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結合更利于降低降低耗氧量，增加心肌灌注，優(yōu)化心肌供血。

綜上所述，心脈隆注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)抗心力衰竭方案治療老年CHF效果確切，能有效改善患者心功能，降低sST2、H-FABP、hs-TnI水平，優(yōu)化心肌供血，且安全性良好，在治療老年CHF中有較高應用價值。