王敏敏，石宇杰，崔振雙，韓運峰

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）治療的重要手段，雖然支架不斷更新?lián)Q代及新型抗血小板的應(yīng)用，支架內(nèi)再狹窄（ISR）仍是CHD患者的長期預(yù)后的常見并發(fā)癥[1]，其發(fā)生率可達5%～15%，是造成CHD患者出現(xiàn)不良心血管事件的重要原因。為預(yù)防ISR的發(fā)生、提高介入治療的長期預(yù)后，本研究旨在探討影響ISR的危險因素。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象本研究為回顧性、觀察性研究，收集2010年1月1日至2019年10月1日于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心及第七醫(yī)學(xué)中心成功行PCI和藥物洗脫支架植入術(shù)后6～36個月行冠狀動脈（冠脈）造影復(fù)查的CHD患者320例，其中男性247例，女性73例，平均年齡57.9±11.1歲，高血壓患者199例，糖尿病患者91例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，且符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、血液系統(tǒng)疾病、中重度慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能異常、感染性疾病、免疫功能障礙、精神疾病患者。所有患者均為漢族人。入選者均自愿簽署知情同意書，并經(jīng)過倫理委員會委員審批。

1.2 臨床資料收集在復(fù)查冠脈造影時，收集并記錄所有患者的基本臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)，現(xiàn)病史、既往史（高血壓、糖尿病病史）、用藥史、家族史、吸煙史、飲酒史、隨訪時間。輔助檢查：空腹血糖（fFBG）、血壓、血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。根據(jù)冠脈造影復(fù)查的結(jié)果分為：再狹窄組（79例）和無再狹窄組（241例）。

1.3 三維重建定量（3D QCA）定量冠脈造影（CAG）評價粥樣病變進展的方法是應(yīng)用序列CAG來評價冠脈管腔狹窄變化情況。由于心臟血管是三維立體的，具有空間和時間的不均勻性。傳統(tǒng)CAG是在二維平面上進行研究，由于投影角度有限，僅以某一個平面的血管狹窄度作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，存在較大偏差?；诤商m萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心與Medis公司研發(fā)一種新型冠脈造影的三維重建定量分析工作軟件，可根據(jù)兩幅大于25°以上造影圖像，對靶病變血管實現(xiàn)三維重建，并自動分析靶病變的長度、直徑、狹窄、斑塊體積、推薦最佳的投照角度等參數(shù)值。根據(jù)3D QCA分析隨訪時ISR情況，本研究將直徑狹窄率≥50%視為ISR[2]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。多變量統(tǒng)計分析用Cox回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料再狹窄組和無再狹窄組在隨訪時間、年齡、性別、高血壓病、糖尿病、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓及空腹血糖水平無明顯差異。而再狹窄組支架長度（39.97±19.78）mm明顯超過無再狹窄組（29.72±14.58）mm；再狹窄組支架的直徑（3.08±0.63）mm明顯低于無再狹窄組（3.16±0.46）mm，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

表1 再狹窄組與無再狹窄組基線臨床資料

2.2 隨訪前后血脂變化兩組間TG、TC、LDL-C、HDL-C及隨訪前后對比、差值對比，兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示血脂對ISR的形成無顯著影響。

2.3 CRP對ISR的影響再狹窄組與無再狹窄組相比，再狹窄組CRP水平（1.35±1.84 mg/L）明顯高于無再狹窄組（0.52±0.99 mg/L），其HR為1.53（1.26～1.85）；在校正了年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓、血糖、血脂、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、CHD家族史、支架直徑、支架長度后其HR為1.71（1.24～2.35），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 再狹窄組及無再狹窄組血脂變化

表3 兩組CRP與ISR的Cox回歸風(fēng)險分析

3 討論

ISR的發(fā)生是一個復(fù)雜的病理過程，眾多國內(nèi)外研究均表明ISR發(fā)生的主要機制是血管內(nèi)膜的增生反應(yīng)[2]。當(dāng)血管內(nèi)皮細胞受損傷，完整性遭到破壞，血管下基質(zhì)暴露，易于血栓形成，血栓機化后平滑肌細胞逐漸由動脈中層向內(nèi)膜遷移，形成新生內(nèi)膜細胞，由于支架的刺激，促進平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞過度增生，刺激血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管重塑，最終形成ISR[2-6]。當(dāng)植入支架長度越長、直徑越小，植入時需要的壓力越大，對血管損傷越大[7-9]，血管下基質(zhì)暴露越多，更容易形成血栓，導(dǎo)致血管內(nèi)炎癥反應(yīng)越明顯，最終形成ISR的風(fēng)險越高。因此支架過長、直徑越細，均是ISR發(fā)生的危險因素。

炎癥反應(yīng)貫穿在動脈粥樣硬化的各個環(huán)節(jié)，其中CRP是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物，其在動脈斑塊中調(diào)節(jié)單核細胞聚集，激動補體，形成膜攻擊復(fù)合物；并刺激內(nèi)皮細胞，促進炎癥因子表達，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展全過程，是心血管疾病的致病因素[10]，也是動脈粥樣硬化的重要預(yù)測因子。在ISR形成過程中，炎癥反應(yīng)也發(fā)揮著重要作用。支架內(nèi)炎癥反應(yīng)與植入支架的動脈損傷程度呈正相關(guān)，也與新生內(nèi)膜的厚度呈正相關(guān)，內(nèi)膜增生越厚，支架內(nèi)再狹窄程度越重[11]。CRP作為一種常見的炎性標(biāo)志物，可以敏感的反應(yīng)炎癥狀態(tài)。眾多研究表明CRP是ISR的獨立危險因素[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，患者血清中CRP的濃度與ISR的發(fā)生呈正相關(guān)，經(jīng)Cox回歸風(fēng)險分析，去除掉支架直徑、支架長度等混雜因素后，CRP與ISR的發(fā)生仍呈正相關(guān)，因此CRP不僅是動脈硬化的危險因素，也是ISR形成的危險因素，是PCI支架植入術(shù)后發(fā)生ISR的獨立預(yù)測因子。

糖尿病被視為冠心病的等危癥。近年來通過對糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者較非糖尿病患者多支病變的發(fā)生率更高，且冠脈病變更嚴(yán)重。但糖尿病與ISR的相關(guān)性仍有爭議，有研究顯示糖尿病病史與ISR的發(fā)生無相關(guān)性[13]，而糖尿病長期血糖控制欠佳與ISR的發(fā)生有關(guān)[14,15]。高血糖會導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，此外高血糖的細胞毒性造成血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致ISR的發(fā)生。本研究也顯示ISR的發(fā)生與糖尿病病史無明顯相關(guān)性，但兩組間空腹血糖水平的差別無統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)果可能與再次復(fù)查冠脈造影的患者均對自身疾病的重視程度較高有關(guān)，更注重對血糖的控制，也可能是本研究血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)不充分、缺乏對血糖狀態(tài)的檢測情況所致。楊蕾等[12]研究也顯示餐后2 h血糖水平對ISR的發(fā)生較空腹血糖相關(guān)性更明顯。因此糖尿病合并冠心病的患者要嚴(yán)格控制血糖。

眾所周知，LDL-C是心血管疾病的一個重要危險因素，根據(jù)2016年歐洲血脂管理指南[16]，建議心血管風(fēng)險高?；颊週DL-C降至2.6 mmol/L以下，心血管風(fēng)險極高危的患者，建議將LDL-C降至1.8 mmol/L以下。2019版ESC/EAC血脂管理指南[17]對LDL-C控制要求更為嚴(yán)格，建議極高?；颊週DL-C降至1.4 mmol/L以下或較基線降低≥50%，甚至更低。近年來隨著冠心病患者血脂管理地位的提升，對已行PCI支架植入術(shù)的患者，LDL-C的管理也愈漸嚴(yán)格。同時大量研究[18-20]也表明LDL-C控制欠佳是ISR的危險因素。而本研究并未證實兩者間的相關(guān)性，可能與該研究樣本量少有關(guān)，也可能因近年來對血脂的嚴(yán)格要求，患者血脂達標(biāo)率普遍升高有關(guān)。目前來看，PCI后患者為防止犯罪血管及非犯罪血管冠脈狹窄的發(fā)生，建議LDL-C降至1.8 mmol/l以下或降低50%以上，甚至1.4 mmol/l以下。

綜上，冠脈支架越長、支架直徑越小，發(fā)生ISR的風(fēng)險越高，此類患者更需要關(guān)注ISR的發(fā)生，CRP也是ISR發(fā)生的獨立危險因素，應(yīng)密切關(guān)注，及時干預(yù)。此外，血脂中尤其是LDL-C也應(yīng)該密切關(guān)注。