洪曉波

靜脈血栓栓塞癥（VTE），是深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）的總稱，是同一種疾病在不同階段、不同部位的兩種表現(xiàn)形式，具有高發(fā)病率、高病死率、高誤診率和高漏診率等特點［1］。90%的PTE繼發(fā)于DVT［2］，是常見的圍手術(shù)期并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命安全。建立靜脈血栓預(yù)防管理模式可以更好地控制住院患者術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險［3］。近年來，隨著婦科老年患者的增多及治療新技術(shù)的開展，增加了婦科手術(shù)的復(fù)雜性，術(shù)后VTE高危患者一旦證實已充分止血和出血風(fēng)險低時，建議使用藥物預(yù)防和（或）物理預(yù)防［4-6］。筆者通過機器學(xué)習(xí)，構(gòu)建用藥持續(xù)時間的預(yù)測模型，輔助優(yōu)化臨床決策，以期為國內(nèi)醫(yī)院院內(nèi)靜脈血栓個體化防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月至2020年7月于本院行婦科盆腔手術(shù)的患者202例，年齡42～76歲，平均（55.82±7.34）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①Caprini評分≥5分；②臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①有出血性疾病或其他抗凝禁忌者；②術(shù)前應(yīng)用抗凝治療者；③既往有VTE病史；④術(shù)前彩色多普勒檢查雙下肢DVT陽性；⑤懷孕或哺乳期婦女；⑥毒品或酒精濫用者、精神病及運動神經(jīng)元病患者；⑦肝腎功能不全者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 術(shù)后VTE預(yù)防措施 術(shù)后12 h給予低分子肝素鈣4100 IU，皮下注射；動態(tài)評估患者的血栓形成及出血風(fēng)險，并及時調(diào)整預(yù)防措施。

1.3 觀察指標(biāo) （1）術(shù)前、術(shù)后患者的血漿纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D二聚體等凝血功能指標(biāo)水平。（2）DVT發(fā)生情況：術(shù)后嚴(yán)密觀察患者有無DVT的癥狀和體征，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即行雙側(cè)下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查；術(shù)后7 d常規(guī)行下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查，由同一組B超科醫(yī)生執(zhí)行。DVT超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜脈管腔不能壓扁，管腔內(nèi)實質(zhì)性回聲，多普勒波形減弱或消失，擠壓腓腸肌時不能被壓扁的靜脈近端血流不增加，在不能被壓扁的靜脈及其遠(yuǎn)側(cè)靜脈多普勒波形不受呼吸影響。（3）PTE發(fā)生情況：采用Wells評分標(biāo)準(zhǔn)評估。若PTE評分＞4分，立即檢測D-二聚體，行CT肺動脈造影檢查以明確診斷。（4）出院后隨訪：告知患者有關(guān)DVT及PTE的癥狀和體征，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即回報研究者，并盡快回院行超聲等檢查；術(shù)后1個月、3個月門診隨訪，復(fù)查雙側(cè)下肢靜脈彩色多普勒超聲、評估PTE的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 本研究202例患者均完成隨訪，均未發(fā)生PTE及DVT，均未發(fā)生出血性事件，未出現(xiàn)切口紅腫、黏膜出血、黑便等出血并發(fā)癥。

2.2 預(yù)測模型構(gòu)建 （1）患者年齡及術(shù)前/后血漿纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體等凝血功能指標(biāo)水平與用藥持續(xù)時間的相關(guān)性分析：以N表示樣本個數(shù)，Xj和Yj分別表示第j個樣本的凝血功能指標(biāo)值和用藥持續(xù)時間值分別表示凝血功能指標(biāo)均值和用藥持續(xù)時間值的平均值。用藥持續(xù)時間是由醫(yī)生主觀診斷決定，因此會引入一系列非線性因素，為盡可能避免非線性因素對相關(guān)性分析的影響，需要將用藥持續(xù)時間值Y采用五參數(shù)邏輯回歸方程進(jìn)行非線性擬合，非線性擬合后的其中參數(shù) d、d、d、123d4和d5通過訓(xùn)練得到。然后，使用Pearson線性相關(guān)系數(shù)（PLCC）計算Yp與凝血功能指標(biāo)之間的線性相關(guān)程度，，PLCC的絕對值越接近于1，說明該模型預(yù)測的線性相關(guān)性越高。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，用藥持續(xù)時間與年齡、術(shù)前PT、術(shù)前D-二聚體、術(shù)后-PT、術(shù)后APTT、術(shù)后D-二聚體等6個指標(biāo)的相關(guān)性較強。其中，術(shù)前PT與用藥持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)，術(shù)后PT與用藥持續(xù)時間呈正相關(guān)。見表1。（2）將相關(guān)性較強的6個指標(biāo)提取出來作為特征，鑒于本研究的病例數(shù)較少，故采用機器學(xué)習(xí)算法中適合小樣本學(xué)習(xí)的bagged決策樹算法構(gòu)建用藥持續(xù)時間預(yù)測模型。決策樹算法是一種非參數(shù)的決策算法，其根據(jù)樣本的多種特征進(jìn)行多層次的分類和判斷，產(chǎn)生出一棵泛化能力強，即處理未見示例能力強的決策樹，用于決策所需要預(yù)測的結(jié)果。構(gòu)建決策樹算法模型的202例樣本中，160例作為訓(xùn)練樣本，42例作為測試樣本。

表1 患者年齡及術(shù)前/后凝血功能指標(biāo)與用藥持續(xù)時間的相關(guān)性分析

2.3 模型性能分析 采用交叉驗證方法來驗證用藥持續(xù)時間預(yù)測模型的有效性。每一次驗證從202個樣本病例中隨機選擇160例構(gòu)成訓(xùn)練樣本集，余下42例構(gòu)成測試樣本集，則共有次組合方法，從中隨機選取1000種組合方法。采用Pearson線性相關(guān)系數(shù)（PLCC）和均方根誤差（RMSE）來驗證預(yù)測模型的性能，PLCC的絕對值越接近1、RMSE值越接近0，則說明該預(yù)測模型的性能越好。bagged決策樹算法中的一個重要參數(shù)Min Leaf Size，可決定交叉驗證的誤差，交叉誤差越小則模型的性能越好。根據(jù)所采用的樣本數(shù)據(jù)，得到Min Leaf Size與交叉驗證誤差之間的折線圖，見圖1。據(jù)圖可見，當(dāng)Min Leaf Size 9時，交叉誤差為最小值。

圖1 參數(shù)Min Leaf Size與交叉驗證誤差的關(guān)系

2.4 交叉驗證預(yù)測模型的性能指標(biāo) 如表2所示，該結(jié)果說明所提出的給藥持續(xù)時間預(yù)測模型與診治醫(yī)生主觀判斷的誤差較小，預(yù)測的給藥次數(shù)與醫(yī)生診斷的給藥次數(shù)之間的平均差異小于2次。平均PLCC大于0.6，說明該模型的預(yù)測與人類醫(yī)生的診斷具有較高程度的相關(guān)性。

表2 預(yù)測模型的性能指標(biāo)

3 討論

靜脈血栓栓塞癥（VTE）在全球的年發(fā)病率約為1～2人/1000人，其并發(fā)癥是繼心肌梗死和缺血性卒中之后的第三大血管性死亡原因，且給患者帶來極大的醫(yī)療費用負(fù)擔(dān)［7-8］。腫瘤患者是VTE 的高發(fā)人群，是普通患者發(fā)生VTE 的4～7倍［9］。癌癥伴有栓塞患者的1年存活率為12%，不伴有栓塞者的1年存活率為36%，已成為惡性腫瘤患者的第二大死因［10］。西方國家報道，40%婦科手術(shù)的術(shù)后猝死歸因于DVT繼發(fā)的PTE［11-12］。尤其是急性致命性PTE，一旦發(fā)生幾乎無搶救機會。PTE患者中約40.9%于7 d內(nèi)死亡，約45.4%在30 d內(nèi)死亡［13］。所有外科手術(shù)中VTE的發(fā)生率高達(dá)36.5%，其中癥狀性VTE僅占0.9%［14］，多數(shù)VTE患者由于不具有典型臨床表現(xiàn)而易被忽視。

Virchow在1856年首次描述靜脈血栓栓塞，并提出血栓形成基本因素即Virchow三聯(lián)征：①血流淤滯；②血管壁損傷；③血液高凝狀態(tài)。凝血系統(tǒng)以及疾病的復(fù)雜性使得VTE的問題復(fù)雜化。血栓取決于內(nèi)皮、血小板、凝血因子、抗凝因子、纖溶因子的綜合平衡，取決于促栓和抗栓的平衡，最終是出血還是血栓平衡的結(jié)果。在婦科領(lǐng)域，年齡、惡性腫瘤、靜脈曲張、VTE病史、手術(shù)因素是術(shù)后導(dǎo)致VTE的獨立危險因素［4］。手術(shù)造成血液成分的改變，可激活發(fā)生VTE的三要素。婦科盆腔手術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險取決于不同的危險因素，危險因素越多則發(fā)生VTE的風(fēng)險就越大。婦科盆腔手術(shù)后VTE的預(yù)防措施包括物理預(yù)防和藥物預(yù)防。物理預(yù)防主要包括彈力襪、IPCD、足底靜脈泵等，利用機械原理促使下肢靜脈血流加速，減少血液滯留，進(jìn)而降低術(shù)后DVT的發(fā)生率，是有高危出血風(fēng)險患者的首選預(yù)防措施，還可與抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。藥物預(yù)防主要包括低劑量普通肝素（LDUH）、低分子肝素（LMWH）、維生素K拮抗劑（VKA）、阿司匹林等，還需明確對患者個體化用藥治療。

機器學(xué)習(xí)算法是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的數(shù)學(xué)建模方法，能通過先驗數(shù)據(jù)自動學(xué)習(xí)和識別數(shù)據(jù)中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，依據(jù)數(shù)據(jù)建立具有預(yù)測能力的數(shù)學(xué)模型。本研究基于機器學(xué)習(xí)算法中的決策樹算法構(gòu)建預(yù)防給藥持續(xù)時間的決策樹預(yù)測模型，可減少臨床醫(yī)師經(jīng)驗用藥的人為失誤，同時還解決了不同類型VTE高危患者個體化預(yù)防用藥的問題。未來的預(yù)測模型還將考慮更多的特征，例如在診療過程中記錄體重數(shù)據(jù)，將體重數(shù)據(jù)或糖尿病、高血壓等合并疾病等指標(biāo)作為模型的訓(xùn)練特征，使模型能更精準(zhǔn)地模擬現(xiàn)實中的診斷過程，產(chǎn)生出更準(zhǔn)確的預(yù)測用藥持續(xù)時間數(shù)據(jù)。