黃海 張耀文 宋佳璇 于明 徐萬魁

摘 要 目的：建立測(cè)定氨甲苯酸注射液中20種元素雜質(zhì)含量的方法，并考察該注射液在低硼硅玻璃安瓿中的相容性。方法：樣品以5%硝酸溶液稀釋后，分別以鈧、銦、鉍為內(nèi)標(biāo)，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法測(cè)定各元素雜質(zhì)。載氣（氬氣）流量為0.92 L/min，碰撞氣（氦氣）流量為4.5 L/min，射頻功率為1 895 W，等離子氣流量為18 L/min，泵速為40 r/min，進(jìn)樣延遲時(shí)間為65 s;測(cè)量模式為碰撞模式，數(shù)據(jù)采樣模式為跳峰模式，重復(fù)次數(shù)為3次。樣品于70 ℃條件放置1、3個(gè)月后進(jìn)行加速試驗(yàn)，通過比較元素雜質(zhì)含量的變化趨勢(shì)進(jìn)行相容性考察。結(jié)果：釩、鈷、鉻、砷、鎘、銻、汞、鉈、鉛檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍均為0.01～20 μg/L，鎂、鋁、鐵、鎳、銅、鋅、鋇檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍均為0.1～200 μg/L，硼、硅、鉀、鈣檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍均為1～2 000 μg/L（r≥0.999 8）;精密度、中間精密度、穩(wěn)定性（8 h）、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于6%;定量限為0.000 7～2.986 3 μg/L，檢測(cè)限為0.000 2～0.895 9 μg/L;平均加樣回收率為88.50%～111.00%（RSD為0.52%～2.33%，n=9）。8家企業(yè)的氨甲苯酸注射液中20種元素雜質(zhì)的含量最低值均小于檢測(cè)限，最大值分別為3 835.9 μg/L（0個(gè)月）、10 448.4 μg/L（1個(gè)月）、17 261.2 μg/L（3個(gè)月）。20種元素雜質(zhì)中，除硼、鋁、鎂、硅、鈣、鉀未有限度規(guī)定外，其余元素雜質(zhì)含量均小于分析評(píng)價(jià)閾值。相容性考察結(jié)果顯示，硼、鋁、硅、鉀、鋅、砷、鋇等7種元素雜質(zhì)含量有增大趨勢(shì)，1個(gè)月和3個(gè)月加速樣品中硅濃度、硅/鋁及硅/硼濃度比值較0個(gè)月樣品均有較大變化。結(jié)論：所建方法靈敏度高、重復(fù)性和準(zhǔn)確度均較好，可用于氨甲苯酸注射液中20種元素雜質(zhì)的含量測(cè)定;低硼硅安瓿與氨甲苯酸注射液相互作用較為明顯。

關(guān)鍵詞 氨甲苯酸注射液;電感耦合等離子體質(zhì)譜法;低硼硅玻璃;相容性;元素雜質(zhì)

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish a method to determine the contents of 20 elements impurities in Aminomethylbenzoic acid injection， and to investigate its compatibility in low-borosilicate glass ampoules. METHODS： The sample was diluted with 5% nitric acid solution， and then determined by ICP-MS using scandium， indium and bismuth as internal standards. The nebulizer flow （argon） was 0.92 L/min， collision gas flow （helium） was 4.5 L/min， RF power was 1 895 W， plasma flow was 18 L/min， pump speed was 40 r/min， injection delay time was 65 s. The collision mode was used as measurement mode， the data sampling adopted peak skipping mode， and repeated for 3 times. The accelerated test was carried out after sample was stored at 70 ℃ for 1 and 3 months， and the compatibility was investigated by comparing the change trend of element impurity content. RESULTS： The linear range of vanadium， cobalt， chromium， arsenic， cadmium， antimony， mercury， thallium and lead were 0.01-20 μg/L; those of magnesium， aluminium， ferrum， nickel， copper， zinc， barium were 0.1-200 μg/L; those of boron， silicon， potassium? and calcium were 1-2 000 μg/L （r≥0.999 8）. RSDs of precision， intermediate precision， stability （8 h） and repeatability test were all lower than 6%. The limits of quantitation were 0.000 7-2.986 3 μg/L; the limits of detection were 0.000 2-0.895 9 μg/L. The average recoveries were 88.50%-111.00% （RSDs were 0.52%-2.33%， n=9）. The minimum content of 20 element impurities was less than detection limits， the maximum contents were 3 835.9 μg/L （0 month）， 10 448.4 μg/L（1 month）， 17 261.2 μg/L （3 month） in Aminomethylbenzoic acid injection from 8 manufacturers. Among the 20 elements impurities， except that boron， aluminum， magnesium， silicon， calcium and potassium were not specified， the contents of other elements were less than the threshold. The research of compatibility showed that the impurity contents of seven elements such as boron， aluminum， silicon， potassium， zinc， arsenic and barium showed an increasing trend. The silicon concentration， silicon/aluminum concentration ratio and silicon/boron concentration ratio in the accelerated samples after stored for one and three months were significantly different from those stored for 0 month. CONCLUSIONS： The established method is sensitive， reproducible and accurate， and can be used for the content determination of 20 element impurities in Aminomethylbenzoic acid injection. The interaction between low-borosilicate ampoule and Aminomethylbenzoic acid injection is obvious.

KEYWORDS? ?Aminomethylbenzoic acid injection; ICP-MS; Low-borosilicon glass; Compatibility; Element impurities

氨甲苯酸又稱止血芳酸，是一種抗纖溶止血藥，主要用于原發(fā)性纖維蛋白過度溶解引起的出血，包括急性、慢性、局限性或全身性高纖溶出血的臨床治療[1-2]。目前，我國(guó)已上市的氨甲苯酸制劑有片劑和注射劑兩種，其中注射劑給藥后因可直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng)，故被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)程度最高的品種之一[3]。氨甲苯酸注射液多采用低硼硅玻璃安瓿為容器，低硼硅玻璃中通常含有硅（Si）、硼（B）、鋁（Al）、鎂（Mg）、鐵（Fe）、鋇（Ba）、鋅（Zn）、鈷（Co）等多種金屬元素，而氨甲苯酸注射液為偏酸性藥物，因此灌裝后可能會(huì)出現(xiàn)有害元素雜質(zhì)，造成藥物主成分被吸附導(dǎo)致的含量下降、玻璃脫片等問題，從而影響藥品的穩(wěn)定性和安全性[4]。

人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則（ICH Q3D）中，將34種元素雜質(zhì)根據(jù)其毒性及在藥品中出現(xiàn)的可能性分為5類（1類、2A類、2B類、3類和其他類），并明確規(guī)定了化學(xué)藥品注射劑中1類、2A類、2B類、3類元素雜質(zhì)的每日允許最大暴露量（PDE），要求已授權(quán)上市及新注冊(cè)申請(qǐng)上市的化學(xué)藥品必須滿足元素雜質(zhì)限度要求[5]。第42版《美國(guó)藥典》[6]、2020版《英國(guó)藥典》中規(guī)定的元素雜質(zhì)種類和限度[7]，基本與ICH Q3D一致。我國(guó)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年頒布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確要求在相容性研究中的相互作用研究部分應(yīng)全面考慮包材成分的遷移，需對(duì)藥液中Si、B、Al等可預(yù)示玻璃被侵蝕或產(chǎn)生脫片的元素雜質(zhì)進(jìn)行檢查[8]。

電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）具有靈敏度高、線性動(dòng)態(tài)范圍寬、回收率高等優(yōu)點(diǎn)，可以同時(shí)快速測(cè)定多個(gè)元素雜質(zhì)，現(xiàn)已被廣泛用于痕量元素雜質(zhì)含量的分析檢測(cè)[9]。近年來，ICP-MS法測(cè)定藥品原料及其制劑中元素雜質(zhì)含量的研究屢有報(bào)道[10-16]。根據(jù)低硼硅安瓿的成分特點(diǎn)以及本課題組前期對(duì)氨甲苯酸注射液的定性掃描結(jié)果，本文擬采用ICP-MS法測(cè)定8家不同企業(yè)生產(chǎn)的氨甲苯酸注射液中B、Mg、Al、Si、鉀（K）、鈣（Ca）、釩（V）、Fe、Co、鉻（Cr）、鎳（Ni）、銅（Cu）、Zn、砷（As）、鎘（Cd）、銻（Sb）、Ba、汞（Hg）、鉈（Tl）、鉛（Pb）等20種元素雜質(zhì)的含量，并通過加速試驗(yàn)考察該注射液與低硼硅玻璃的包材相容性，旨在為其質(zhì)量控制和包材相容性研究提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有NexION 350X型ICP-MS儀（含Micromist霧化器、石英旋流霧室，美國(guó)PerkinElmer公司）、KBF-240型恒溫恒濕培養(yǎng)箱（德國(guó)Binder公司）、XP205型電子分析天平（美國(guó)Mettler Toledo公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

B標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)191007-1）、Mg標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)185045-1）、Al標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)18C002-4）、Si標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)19B050）、K標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)184030-4）、Ca標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)20211114）、V標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)18C019-2）、Fe標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)185022-2）、Co標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)191059-2）、Cr標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)191037-2）、Ni標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)18C029-3）、Cu標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)189054-2）、Zn標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)193005-8）、As標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)191010-2）、Cd標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)191037-2）、Sb標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)18C025-3）、Ba標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)18B034-2）、Hg標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)18C033-2）、Tl標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)206002）、Pb標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)191001）和內(nèi)標(biāo)鈧（45Sc）標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)205009）、銦（115In）標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)18B016）、鉍（209Bi）標(biāo)準(zhǔn)液（批號(hào)18B020-2）均購(gòu)自國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心，質(zhì)量濃度均為1 000 μg/mL;硝酸（痕量金屬級(jí)）購(gòu)自賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司;水為純凈水。

8批氨甲苯酸注射液分別購(gòu)自常州蘭陵制藥有限公司（A企業(yè)，批號(hào)11811130）、湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司（B企業(yè)，批號(hào)2001112）、湖南五洲通藥業(yè)有限責(zé)任公司（C企業(yè)，批號(hào)19122412）、上海浦津林州制藥有限公司（D企業(yè)，批號(hào)190917211）、上海信誼金朱藥業(yè)有限公司（E企業(yè)，批號(hào)2010106）、揚(yáng)州制藥有限公司（F企業(yè)，批號(hào)A191216）、揚(yáng)州中寶藥業(yè)股份有限公司（G企業(yè)，批號(hào)319082201）、鄭州卓峰制藥有限公司（H企業(yè)，批號(hào)1810131C3），規(guī)格均為10 mL ∶ 100 mg;氨甲苯酸原料藥（揚(yáng)州制藥有限公司，批號(hào)AJ20190004）。

2 方法與結(jié)果

2.1 ICP-MS條件

載氣（氬氣）流量為0.92 L/min，碰撞氣（氦氣）流量為4.5 L/min，射頻功率為1 895 W，等離子氣流量為18 L/min，泵速為40 r/min，進(jìn)樣延遲時(shí)間為65 s;測(cè)量模式為碰撞模式，數(shù)據(jù)采樣模式為跳峰模式，重復(fù)次數(shù)為3次。20種元素雜質(zhì)的儀器采集參數(shù)見表1。

2.2 溶液的制備

2.2.1 內(nèi)標(biāo)混合溶液 精密量取45Sc、115In、209Bi標(biāo)準(zhǔn)液適量，置于同一塑料量瓶中，加5%硝酸溶液稀釋，制得質(zhì)量濃度均為10 μg/L的內(nèi)標(biāo)混合溶液。

2.2.2 混合對(duì)照品溶液 精密量取各元素雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)液適量，置于同一100 mL塑料量瓶中，加5%硝酸溶液稀釋，制得V、Co、Cr、As、Cd、Sb、Hg、Tl、Pb質(zhì)量濃度為1 mg/L，Mg、Al、Fe、Ni、Cu、Zn、Ba質(zhì)量濃度為10 mg/L，B、Si、Ca、K質(zhì)量濃度為100 mg/L的混合對(duì)照品溶液。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液 精密量取“2.2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液適量，加5%硝酸溶液稀釋，制得V、Co、Cr、As、Cd、Sb、Hg、Tl、Pb質(zhì)量濃度為0.01、0.1、0.5、5、10、20 μg/L，Mg、Al、Fe、Ni、Cu、Zn、Ba質(zhì)量濃度為0.1、1、5、50、100、200 μg/L，B、Si、Ca、K質(zhì)量濃度為1、10、50、500、1 000、2 000 μg/L的系列標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液。

2.2.4 供試品溶液 精密量取樣品1 mL，置于10 mL塑料量瓶中，加5%硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.5 加樣回收率溶液 取氨甲苯酸原料藥適量，按處方制備氨甲苯酸注射液;精密量取上述注射液5 mL，置于50 mL塑料量瓶中，分別精密加入“2.2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液0.1、0.2、0.4 mL，加入5%硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻，制得低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的加樣回收率溶液，并同法制備加樣回收率空白溶液（即不加“2.2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液）。

2.2.6 空白溶液 以5%硝酸溶液為空白溶液。

2.3 線性關(guān)系考察

取“2.2.3”項(xiàng)下系列標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液，加入“2.2.1”項(xiàng)下內(nèi)標(biāo)混合溶液，搖勻，按“2.1”項(xiàng)下ICP-MS條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄響應(yīng)值。以各待測(cè)元素的質(zhì)量濃度（x，μg/L）為橫坐標(biāo)、各元素響應(yīng)值與對(duì)應(yīng)的內(nèi)標(biāo)響應(yīng)值的比值（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，結(jié)果見表2。

2.4 定量限與檢測(cè)限考察

取“2.2.6”項(xiàng)下空白溶液，按“2.1”項(xiàng)下ICP-MS條件進(jìn)樣測(cè)定11次，記錄響應(yīng)值并計(jì)算11次檢測(cè)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)偏差，以10倍標(biāo)準(zhǔn)偏差與標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率的比值測(cè)定定量限，3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差與標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率的比值測(cè)定檢測(cè)限。結(jié)果，20種元素雜質(zhì)的定量限為0.000 7～2.986 3? ? μg/L，檢測(cè)限為0.000 2～0.895 9 μg/L，詳見表2。

2.5 精密度試驗(yàn)

精密量取“2.2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液0.1 mL，置于50 mL塑料量瓶中，加入5%硝酸溶液稀釋至刻度，搖勻，按“2.1”項(xiàng)下ICP-MS條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次，記錄響應(yīng)值。結(jié)果，20種元素雜質(zhì)響應(yīng)值的RSD≤3.4%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.6 中間精密度試驗(yàn)

由另一實(shí)驗(yàn)者按“2.7”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，共6份，再按“2.1”項(xiàng)下ICP-MS條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄響應(yīng)值。結(jié)果，20種元素雜質(zhì)響應(yīng)值的RSD≤5.3%（n=12），表明方法中間精密度良好。

2.7 重復(fù)性試驗(yàn)

按“2.2.5”項(xiàng)下低質(zhì)量濃度溶液方法制備供試品溶液，共6份，再按“2.1”項(xiàng)下ICP-MS條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄響應(yīng)值并按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算元素雜質(zhì)的含量。結(jié)果，20種元素雜質(zhì)含量的RSD≤2.1%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取“2.7”項(xiàng)下供試品溶液，分別于室溫下放置0、2、4、6、8 h時(shí)按“2.1”項(xiàng)下ICP-MS條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄響應(yīng)值。結(jié)果，20種元素雜質(zhì)響應(yīng)值的RSD≤3.5%（n=5），表明供試品溶液在室溫下放置8 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.9 加樣回收率試驗(yàn)

取“2.2.5”項(xiàng)下加樣回收率溶液、加樣回收率空白溶液，按“2.1”項(xiàng)下ICP-MS條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄響應(yīng)值并計(jì)算加樣回收率，結(jié)果見表3。結(jié)果，20種元素雜質(zhì)的準(zhǔn)確度良好（表中，“/”表示低于檢測(cè)限，計(jì)算時(shí)以0計(jì)）。

2.10 樣品中元素雜質(zhì)的含量測(cè)定

取氨甲苯酸注射液，置于恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，于70 ℃條件下放置，分別于放置1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)取樣，作為加速試驗(yàn)樣品。取放置0個(gè)月和1、3個(gè)月加速樣品，分別按“2.2.4”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項(xiàng)下ICP-MS條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄響應(yīng)值并按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算樣品中20種元素雜質(zhì)的含量，平行操作3次，結(jié)果見表4（表中，“/”表示含量低于檢測(cè)限）。由表4可知，除B、Cu、As、Sb、Hg在部分樣品中的含量低于檢測(cè)限外，其余元素雜質(zhì)在放置0個(gè)月和1、3個(gè)月加速樣品中均有檢出，且B、Al、Si、K、Zn、As、Ba等元素的含量有增加趨勢(shì)，其中Si、Al、Ba含量增加較為明顯。

氨甲苯酸注射液藥品說明書規(guī)定的最大用量為每日6支，即每日最大用量為60 mL，根據(jù)元素雜質(zhì)的PDE限度計(jì)算分析評(píng)價(jià)閾值（AET），AET=PDE/每日最大用量[5，8]，結(jié)果見表5（表中，“/”表示相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定PDE，故無AET結(jié)果）。由表4和表5可知，8家企業(yè)生產(chǎn)的氨甲苯酸注射液放置0個(gè)月樣品及1、3個(gè)月加速樣品中的20種元素雜質(zhì)中，除B、Al、Mg、Si、Ca、K等6種元素雜質(zhì)在各國(guó)藥典和ICH Q3D中未見相關(guān)規(guī)定外，其余元素雜質(zhì)的含量均小于AET。

2.11 相容性考察

注射劑會(huì)對(duì)玻璃內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生影響，降低玻璃容器的保護(hù)作用和功能性，甚至導(dǎo)致玻璃網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞，致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，從而引發(fā)安全性問題[8]。試驗(yàn)液中Si濃度、Si/Al濃度比值或Si/B濃度比值、微粒數(shù)以及pH值等發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器發(fā)生脫片的可能性較大[8]?；诖?，本研究分別比較了放置0個(gè)月樣品和1、3個(gè)月加速樣品中Si/B濃度比值和Si/Al濃度比值，結(jié)果見表6。由表6可知，1個(gè)月和3個(gè)月加速樣品中Si/B濃度比值或Si/Al濃度比值變化均較為明顯，除B企業(yè)樣品外，其余企業(yè)樣品均呈增加趨勢(shì)。另由表4可知，1個(gè)月和3個(gè)月加速樣品中Si含量也顯著增加，表明低硼硅玻璃安瓿在氨甲苯酸注射液作用下存在發(fā)生脫片的可能性。

2.12 Al元素雜質(zhì)的含量測(cè)定

Al在人體內(nèi)可以通過累積達(dá)到具有毒性的水平[6]，但各國(guó)藥典以及ICH Q3D中元素雜質(zhì)部分均未對(duì)Al的限度進(jìn)行規(guī)定。第42版《美國(guó)藥典》要求用于全腸外營(yíng)養(yǎng)的大容量注射液，以及需要進(jìn)行稀釋或溶解等操作的小容量注射液、凍干粉針劑等，其根據(jù)藥品說明書進(jìn)行配制后的溶液中Al含量不得超過25 μg/L，且應(yīng)在藥品說明書和標(biāo)簽中予以警示[6]。由表4可知，8家企業(yè)生產(chǎn)的氨甲苯酸注射液放置0個(gè)月和1、3個(gè)月加速樣品中Al的含量為82.9～1 466.9 μg/L，均超過第42版《美國(guó)藥典》規(guī)定的限度（25 μg/L），具有一定風(fēng)險(xiǎn)。

3 討論

本研究建立了同時(shí)測(cè)定氨甲苯酸注射液中20種元素雜質(zhì)含量的ICP-MS法，以45Sc、115In、209Bi為內(nèi)標(biāo)，可有效避免基體效應(yīng)、電離效應(yīng)和儀器漂移等因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響。以氨甲苯酸原料藥按處方制備氨甲苯酸注射液作為加樣回收率溶液，避免了部分遷移量較高的元素雜質(zhì)對(duì)測(cè)定可能產(chǎn)生的影響，有助于區(qū)別生產(chǎn)過程引入的元素雜質(zhì)和貯存過程遷移的元素雜質(zhì)。方法學(xué)考察結(jié)果顯示，各元素雜質(zhì)線性關(guān)系良好，重復(fù)性、中間精密度、加樣回收率均符合第42版《美國(guó)藥典》要求[6]。

通過對(duì)8家企業(yè)生產(chǎn)的氨甲苯酸注射液放置0個(gè)月的樣品和1、3個(gè)月加速樣品進(jìn)行分析，結(jié)果除B、Mg、Al、Si、K、Ca等6種元素雜質(zhì)在各國(guó)藥典和ICH Q3D中未見相關(guān)規(guī)定外，其余14種元素雜質(zhì)含量均小于AET，表明雜質(zhì)含量符合規(guī)定。根據(jù)加速試驗(yàn)各元素雜質(zhì)含量測(cè)定結(jié)果，發(fā)現(xiàn)除B、Cu、As、Sb、Hg在部分樣品中的含量低于檢測(cè)限外，其余元素雜質(zhì)在放置0個(gè)月樣品和1、3個(gè)月加速樣品中均有檢出，且B、Al、Si、K、Zn、As、Ba等元素的含量有增加趨勢(shì)。筆者推測(cè)B、Al、Si、K、Zn、As、Ba等元素雜質(zhì)的來源可能為貯存過程中從低硼硅安瓿遷移至藥液中，其余元素雜質(zhì)則可能為由原輔料以及在生產(chǎn)過程中引入。

第42版《美國(guó)藥典》指出，注射攝入的Al大于4～5 μg/（kg·d）時(shí)，會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，有引起骨軟化病、阿爾茨海默病、低色素性貧血、慢性腎功能損害等潛在風(fēng)險(xiǎn)[6，17]。本研究中8家企業(yè)放置0個(gè)月樣品和1、3個(gè)月加速樣品中Al的含量為82.9～1 466.9 μg/L，高于第42版《美國(guó)藥典》的規(guī)定，這提示如果患者長(zhǎng)期使用氨甲苯酸注射液，具有一定風(fēng)險(xiǎn)。

放置1個(gè)月和3個(gè)月的加速樣品中Si濃度、Si/Al和Si/B濃度比值較放置0個(gè)月樣品均有較大變化，由相關(guān)文獻(xiàn)可知，低硼硅玻璃安瓿內(nèi)表面可能被侵蝕，有發(fā)生脫片的可能[8]，提示低硼硅玻璃可能不能滿足氨甲苯酸注射液包材相容性要求。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》規(guī)定，注射劑玻璃包裝不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃[18]，因此建議生產(chǎn)企業(yè)選擇合適的材料進(jìn)行相容性考察，以降低藥品使用風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究所建方法靈敏度高、重復(fù)性和準(zhǔn)確度均較好，可用于氨甲苯酸注射液中20種元素雜質(zhì)的含量測(cè)定;低硼硅安瓿與氨甲苯酸注射液相互作用較為明顯，需要進(jìn)一步對(duì)其相容性進(jìn)行研究或者更換合適材料并重新評(píng)估相容性。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 張莉，劉光輝，高永麗，等.氨甲苯酸的配伍禁忌文獻(xiàn)概述[J].中國(guó)藥物濫用防治雜志，2016，22（3）：168-169.

[ 2 ] 任曉彤.最安全的抗纖維蛋白溶解藥：氨甲苯酸[J].首都食品與醫(yī)藥，2017，24（23）：67.

[ 3 ] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則：試行[S]. 2012-09-27.

[ 4 ] 葉永斌，徐慧，謝新藝，等.化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃相容性研究進(jìn)展[J].廣州化工，2016，44（12）：50-52.

[ 5 ] ICH. ICH Q3D R1 version guideline for elemental impurities[EB/OL].（2019-03-22）[2020-12-11]. https：//database.ich.org/sites/default/files/Q3D-R1EWG_Document_Step4_? ? ? ? ? ?Guideline_2019_0322.pdf.

[ 6 ] The United States Pharmacopoeia Convention. The United States pharmacopoeia：volume 42[S]. Baltimore：United Book Press，2019：6371，6568-6575.

[ 7 ] British Pharmacopoeia Commission Office. British pharmacopoeia 2020[S]. Norwich：The Stationery Office Ltd，2020：847.

[ 8 ] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.化學(xué)藥品注射劑與玻璃包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則：試行[S]. 2015-07-28.

[ 9 ] 陳宇堃，薛巧如，梁蔚陽. ICP-MS法測(cè)定維生素B1注射液中硼、鋁、砷、鋇、鉛的含量[J].藥物分析雜志，2016，36（3）：536-540.

[10] 高凡欽，胡忍樂. ICP-MS測(cè)定丁酸氯維地平脂肪乳注射液中12種元素的遷移量研究[J].中國(guó)生化藥物雜志，2015，35（3）：176-178.

[11] 代秀梅，于風(fēng)平，張啟明，等.微波消解-ICP-MS法測(cè)定替曲朵辛中的13種微量金屬元素[J].藥物分析雜志，2013，33（8）：1382-1384

[12] 聶蕾，白樺芳，張歡，等.復(fù)方氯化鈉注射液生產(chǎn)管道中15種元素遷移量測(cè)定[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2020，37（17）：2109-2113.

[13] 邵天舒，周長(zhǎng)明，余立，等. ICP-MS法同時(shí)測(cè)定小牛血去蛋白提取物注射液中14種元素的含量[J].中國(guó)藥房，2019，30（14）：1902-1908.

[14] 黃勇，張歡，聶蕾，等.血塞通注射液與中硼硅安瓿的相容性試驗(yàn)中12 種元素遷移量研究[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2019，25（6）：72-75.

[15] 潘敘恩，張譯方，張春華，等.丙泊酚注射液與中性硼硅玻璃安瓿包材相容性研究[J].中國(guó)測(cè)試，2017，43（5）：45- 48.

[16] 徐文峰，金鵬飛，徐碩，等.電感耦合等離子質(zhì)譜在藥物分析中的應(yīng)用[J]. 藥物分析雜志，2017，37（12）：2123-2132.

[17] 王敏力，肖林，梁蔚陽，等.人血白蛋白批簽發(fā)留樣鋁離子含量檢驗(yàn)結(jié)果討論與監(jiān)管思考[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2018，53（2）：145-153.

[18] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求：征求意見稿[S]. 2017-12-22.

（收稿日期：2021-01-11 修回日期：2021-04-08）

（編輯：陳 宏）