唐春艷，鄧姍

(1.北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院，北京 101300；2.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

病歷摘要

患者Y，女，40歲，已婚，G1P1。因“痛經(jīng)進行性加重3年，發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫2年，服用地諾孕素保守治療4月余，腹痛20余天”入北京協(xié)和醫(yī)院診治。

平素月經(jīng)規(guī)律，4～5 d/30 d，量中，無明顯痛經(jīng)。2017年出現(xiàn)痛經(jīng)，且進行性加重，視覺模擬評分(VAS)7～8分，伴月經(jīng)量增多，是以往月經(jīng)2倍，月經(jīng)周期、經(jīng)期無明顯改變；當時B超提示子宮腺肌癥(具體不詳)，未用藥。至2018年11月痛經(jīng)逐漸加重(VAS=8～9分)，伴有腹瀉，性生活不適，肛門墜脹感，伴有頭疼，無惡心嘔吐，無小便異常。超聲仍提示子宮腺肌癥，右卵巢囊腫約1.2 cm×1.3 cm。自2020年4月開始周期性服用優(yōu)思悅?cè)齻€周期，痛經(jīng)無明顯緩解，VAS=10分。2020年7月復查超聲提示雙卵巢巧克力囊腫(巧囊)，左側(cè)1.6 cm×1.4 cm，右側(cè)3.8 cm×3.0 cm×1.9 cm，同期CA125 31.9 U/ml、CA19-9 28.9 U/ml。自末次月經(jīng)第5天開始服用地諾孕素2 mg/d，自覺痛經(jīng)緩解，但仍有周期性下腹和外陰墜脹感，無明顯月經(jīng)樣出血但伴有不規(guī)則陰道少量棕色分泌物。服藥4月余突然出現(xiàn)間斷下腹墜痛，右側(cè)疼痛明顯，伴有腰疼、右側(cè)大腿根部疼和肛門墜脹感及稀便，口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)類藥物無明顯緩解。復查陰道超聲：子宮大小4.3 cm×4.4 cm×4.6 cm，內(nèi)膜厚約0.3 cm；肌層回聲不均，可見柵欄樣聲影，肌層內(nèi)見數(shù)個低回聲，較大者位于前壁，1.1 cm×1.3 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界清，彩色多普勒血流顯像(CDFI)邊緣見條形血流信號；雙側(cè)卵巢顯示不清，子宮后方見2個無回聲相互粘連，偏左側(cè)者大小約6.3 cm×5.5 cm×4.9 cm，其內(nèi)充滿細密點狀低回聲，CDFI未見血流信號；偏右側(cè)者大小約5.4 cm×4.8 cm×3.0 cm，其內(nèi)充滿細密點狀低回聲，另見不規(guī)則中等回聲，范圍約2.4 cm×2.3 cm，CDFI未見血流信號；盆腔另見無回聲區(qū)，范圍約8.8 cm×2.8 cm，不規(guī)則，邊界清，可見分隔，CDFI未見明確血流信號。WBC 5.49×109/ml、GR 66.4%，HbG 135 g/L；CA125 27.1 U/ml、CA19-9 29.7 U/ml、HE4 53.55 pmol/L、卵巢惡性腫瘤風險預測(ROMA)指數(shù)9%。

入院后予抗炎和腸道準備后，行腹腔鏡探查。術(shù)中見子宮中位，略豐滿，表面可見多發(fā)散在的炎性濾泡，子宮后壁與雙側(cè)附件包塊致密粘連，雙側(cè)附件包塊間另可見一不規(guī)則的包裹性積液的囊性包塊，內(nèi)容黃色清亮滲液(圖1A)；左側(cè)卵巢巧囊直徑約6 cm，右側(cè)輸卵管卵巢囊腫直徑約5 cm，輸卵管失常態(tài)，傘端無法分辨，分離后可見褐色稀薄液體流出，可見其內(nèi)后方大小正常的卵巢緊密粘連于闊韌帶后頁，固有韌帶側(cè)小巧囊約1 cm。子宮直腸窩完全封閉，已形成深部內(nèi)膜異位病灶(圖1B)，直腸前側(cè)壁與雙側(cè)宮骶韌帶緊密粘連渾然一體。行粘連分解，雙側(cè)卵巢囊腫切除和雙側(cè)輸卵管切除，直腸前壁及宮骶韌帶內(nèi)異灶切除，恢復盆腔解剖，創(chuàng)面留置防粘連材料及盆腔引流1根。同時行診刮術(shù)留取少量內(nèi)膜送病理，并放置曼月樂1枚。術(shù)后患者恢復平順，如期拔除引流管，拆線出院。術(shù)后擬促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療3個周期后觀察隨診。

A：為左側(cè)巧囊與右側(cè)輸卵管卵巢囊腫形成“KISS”征，其間一包裹性積液形成的不規(guī)則包塊；B：分離開雙側(cè)囊腫與子宮后壁粘連可見深部浸潤性內(nèi)膜異位病灶圖1 術(shù)中盆腔情況及分離巧囊后的子宮直腸窩封閉狀態(tài)

病例警示

一、地諾孕素治療子宮內(nèi)膜異位癥的機理

地諾孕素(Dienogest，DNG)是17α-羥基-3-氧代-19-norpregna-4，9-二烯-21-腈，是19-去甲睪酮的衍生物，但結(jié)合了19-去甲睪酮和孕酮衍生物的藥理學特性，對孕激素受體具有高度選擇性，并具有較強的孕激素活性和中度的抗促性腺激素活性，但是無雄激素、糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，且有一定的抗雄激素活性[1]。

DNG治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用機理可分為中樞/全身機制和局部機制。從全身來看，DNG中度抑制下丘腦-垂體-性腺軸，抑制排卵，導致內(nèi)源性雌二醇生成減少，從而抑制了雌二醇對在位和異位子宮內(nèi)膜的營養(yǎng)作用[2]。當持續(xù)服用時會造成一種低雌激素、高孕激素的內(nèi)分泌環(huán)境，從而導致子宮內(nèi)膜異位病灶內(nèi)膜組織的蛻膜化和萎縮。

就局部效應(yīng)而言，DNG即便在1 mg/d的劑量下，對子宮內(nèi)膜厚度也有強效的抑制作用[3]。臨床前的基礎(chǔ)和動物實驗研究發(fā)現(xiàn)DNG對在位和異位子宮內(nèi)膜具有抗增殖、促凋亡作用；直接抑制前列腺素(PGE2)生成，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抗新生血管生成，抑制炎性相關(guān)指標和免疫調(diào)節(jié)等[3]。一項日本2016年的研究顯示，術(shù)前使用DNG的巧囊剔除術(shù)后的病理組織，與對照組相比，免疫組化方法顯示的上皮細胞和基質(zhì)細胞的增殖指數(shù)(Ki-67)均顯著降低(分別為P=0.022和P=0.004)，但激素受體表達無明顯變化[4]。另外，DNG不僅能對異位病灶起抑制作用，還可使腹腔液細胞數(shù)量正?；瑴p少腹腔巨噬細胞白介素-1的生成，使腹腔液自然殺傷細胞活性正常化[5]。

二、DNG用于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的治療證據(jù)

日本學者Takagi等[6]于2012年FIGO會議上報道了一組使用2 mg/d DNG長期治療子宮內(nèi)膜異位癥(長達36個月)的病例觀察情況，其中合并卵巢巧囊的10例患者中，9例出現(xiàn)囊腫縮小，有效率90.5%。另一項研究中，75名患者服用2 mg/d DNG平均(87±21)周(53～120周)，卵巢巧囊的平均最大直徑在服藥12周后縮小至原來的69.8%，60周時則縮小到27.7%；但同時也觀察到，一旦停藥，囊腫的大小又會短期內(nèi)增大，重新用藥可再次縮小[7]。

新近一篇意大利的研究[8]涉及135例癥狀性巧囊的患者，分別予2 mg/d DNG(D組)和2.5 mg/d炔諾酮(N組)治療；用藥前巧囊平均直徑分別為(21.07±10.23)mm(D組)、(20.62±10.61)mm(N組)，用藥6、12月后巧囊平均直徑分別下降2.51 mm、6.54 mm(D組)和2.94 mm、5.80 mm(N組)，兩組間無顯著性差異，但DNG組的癥狀改善情況優(yōu)于炔諾酮組，體重增加的副反應(yīng)也明顯弱于炔諾酮組。Muzii等[9]針對32例單側(cè)巧囊合并盆腔痛的患者，予DNG 2 mg/d口服，比較用藥前后囊腫大小、疼痛評分以及卵巢儲備功能的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：囊腫直徑由用藥前(4.0±1.3)cm縮小至用藥6個月后的(2.4±1.2)cm(P<0.001)，直徑減少40%，且體積減少79%(從33.5 ml到7.2 ml)；用藥前平均VAS評分為(6.3±2.0)，用藥6個月時顯著降至(0.9±1.0)(P<0.001)；受累卵巢的竇卵泡計數(shù)(AFC)在用藥前顯著低于對側(cè)卵巢(P<0.001)，而在藥物治療6個月后，兩側(cè)卵巢的AFC數(shù)量無顯著性差異(P=0.86)；AMH在治療前后無顯著變化[(3.40±2.32)ng/ml vs.(2.80±1.90)ng/ml，P=0.27]。

根據(jù)文獻及多次學術(shù)會議關(guān)于地諾孕素藥物治療效果的分享，癥狀性巧囊應(yīng)該是其最合適的用藥指征之一。本例患者無明顯高危因素，用藥前巧囊最大徑不超過4 cm，CA125等指標亦不高，服藥后的預期效果應(yīng)該是理想的?；颊唠m疼痛有效緩解，陰道不規(guī)則出血現(xiàn)象也是用藥常見的副作用，但繼發(fā)急性腹痛伴雙側(cè)巧囊增大是始料未及的。即便復習了相關(guān)文獻，只有腺肌癥患者繼發(fā)大出血的病例，尚無巧囊增大的類似報道，可能是囊內(nèi)出血導致囊腫增大伴腹痛，和/或有破裂而繼發(fā)炎癥反應(yīng)，但均只能停留在推測水平。這也提醒臨床工作者，地諾孕素治療巧囊過程中，當巧囊增大并伴有顯著腹痛時，手術(shù)指征明確，應(yīng)果斷決策，及時調(diào)整治療方案。