龔巧英 熊文敏 吳新生 彭世義 李國慶

間變型星形細(xì)胞瘤及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤統(tǒng)稱為“高級(jí)別膠質(zhì)瘤”，各個(gè)指南均推薦最大限度地安全切除腫瘤[1]，術(shù)后結(jié)合放療、化療、電場(chǎng)[2]治療等綜合治療方法[3]。手術(shù)切除是影響預(yù)后的重要因素[4-6]。術(shù)后復(fù)發(fā)概率高，主要復(fù)發(fā)模式為局部復(fù)發(fā)，約80%的復(fù)發(fā)病灶發(fā)生在原發(fā)灶周圍2 cm之內(nèi)。所以術(shù)后放療可以提高高級(jí)別膠質(zhì)瘤的療效。術(shù)后開始放療的時(shí)間與高級(jí)別膠質(zhì)瘤的生存期明顯相關(guān)，術(shù)后更早開始放療，生存期更長[7]。局部放療與全腦放療的療效相近，放射性中樞神經(jīng)毒副作用明顯降低[8]。目前對(duì)于新診斷的高級(jí)別膠質(zhì)瘤均采用3D-CRT或IMRT技術(shù)進(jìn)行局部放療且多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)更高劑量的放射治療并不能改善術(shù)后患者的PFS和OS。應(yīng)用放射外科或腔內(nèi)后裝加量與常規(guī)的外照射相比較并無任何生存優(yōu)勢(shì)，且放射性腦壞死的發(fā)生率明顯升高[9-10]。目前對(duì)于高級(jí)別膠質(zhì)瘤放療劑量仍推薦60 Gy/30次左右。

STUPP方案[11-12]被美國NCCN指南、加拿大GBM共識(shí)、英國衛(wèi)生與臨床優(yōu)秀成果研究所(NICE)以及澳大利亞成人膠質(zhì)瘤臨床診療指南推薦，目前被認(rèn)為是新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者在完成標(biāo)準(zhǔn)STUPP方案后絕大部分仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，那么延長輔助性化療后對(duì)腫瘤是否能夠更好的控制呢？

本文研究延長TMZ輔助性化療的周期是否可以進(jìn)一步提高高級(jí)別膠質(zhì)瘤的療效，患者的毒副作用能否耐受。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2017年1月至2018年12月我院收治的具有完整隨訪信息的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者45例，男性29例，女性16例，男女比例1.8∶1；發(fā)病年齡為14～71歲，中位年齡49歲，平均年齡49.7歲，所有病例均通過手術(shù)方式獲得病理， 17例為間變性星形細(xì)胞瘤，28例為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

1.2 治療

45例患者中24例接受顱腦腫瘤全切術(shù)，16例接受顱腦腫瘤部分切術(shù)，5例接受立體定向活檢術(shù)；所有患者均在手術(shù)后4周左右開始接受術(shù)后放療+同期替莫唑胺化療；照射范圍為原瘤床+1～2 cm，應(yīng)用三維適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，放療劑量為64～60 Gy/30次，替莫唑胺75 mg/m2，qd×42天，隨后每4周開始行替莫唑胺150～200 mg/m2，5/28 d的輔助化療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

每1～3個(gè)月復(fù)查顱腦MRI平掃+增強(qiáng)及波譜分析。影像學(xué)出現(xiàn)可疑進(jìn)展，可繼續(xù)服用化療密切觀察，如后期明確為真性進(jìn)展，逆推至可疑時(shí)間為復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.4 輔助性化療周期計(jì)數(shù)

輔助性化療周期計(jì)數(shù)為同期放化療后至腫瘤復(fù)發(fā)、患者無法耐受或拒絕繼續(xù)服用為止。影像學(xué)檢查確定為真性進(jìn)展，逆推至可疑進(jìn)展后服用的化療周期數(shù)均不列入輔助性化療周期計(jì)數(shù)。

1.5 隨訪方式

采用門診隨訪、電話回訪等方式隨訪，隨訪截止至2020年12月31日。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存分析用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

45例患者中替莫唑胺輔助周期數(shù)為2～24個(gè)周期，24例輔助周期數(shù)≤6個(gè)周期的，21例輔助周期數(shù)>6個(gè)周期，18例輔助周期數(shù)≥9個(gè)周期，8例輔助周期數(shù)≥12個(gè)周期。中位周期數(shù)為6個(gè)周期，平均7.6個(gè)周期。其中11位患者在輔助性化療期間出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，雖然繼續(xù)進(jìn)行替莫唑胺化療但腫瘤進(jìn)展后化療周期不計(jì)入輔助化療周期數(shù)中。隨訪時(shí)間7.4～48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間18.3個(gè)月。隨訪中34例患者發(fā)生進(jìn)展，27例患者死亡，其中3例因非腫瘤原因死亡，使用Kaplan-Meier生存分析本研究中≤6個(gè)周期輔助性化療的中位PFS為11.6個(gè)月，>6個(gè)周期輔助性化療的中位PFS為18個(gè)月，P=0.001，有顯著性差異(圖1)；≤6個(gè)周期輔助性化療的中位OS為18.5個(gè)月，>6個(gè)周期輔助性化療的中位OS為25.6個(gè)月，P=0.004，有顯著性差異(圖2)；在其中對(duì)≤6個(gè)周期、6<化療周期數(shù)≤9、>9個(gè)周期進(jìn)行分層分析，≤6個(gè)周期的中位PFS為10.3個(gè)月，中位OS為18.5個(gè)月，6<化療周期數(shù)≤9的中位PFS為14個(gè)月，中位OS為18.2個(gè)月，>9個(gè)周期的中位PFS為27.8個(gè)月，中位OS為27.5個(gè)月，P=0.001/0.002，均有顯著性差異(圖3,圖4)；13.3%(6/45)的患者出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制，20%(9/45)的患者出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制，4.4%(2/45)的患者出現(xiàn)感染，44.4%(20/45)的患者出現(xiàn)1度胃腸道反應(yīng)。骨髓抑制主要是血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，6例Ⅲ度以上的骨髓抑制5例出現(xiàn)在輔助性化療的前6個(gè)周期，1例出現(xiàn)在第9個(gè)周期。

圖1 高級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助周期數(shù)≤6與>6的PFS

圖2 高級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助周期數(shù)≤6與>6的OS

圖3 高級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助周期數(shù)≤6個(gè)周期、6<化療周期數(shù)≤9、>9個(gè)周期的PFS

圖4 高級(jí)別膠質(zhì)瘤輔助周期數(shù)≤6個(gè)周期、6<化療周期數(shù)≤9、>9個(gè)周期的OS

3 討論

高級(jí)別膠質(zhì)瘤通過STUPP方案治療后一年生存率65%遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)化療的一年生存率46%。但是高級(jí)別膠質(zhì)瘤在完成標(biāo)準(zhǔn)STUPP方案后仍絕大部分會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，那么延長輔助性化療后是否可能提高高級(jí)別膠質(zhì)瘤的PFS和OS呢。

Darliv A對(duì)于輔助性化療6周期與≥9周期進(jìn)行分析，6周期治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較≥9周期顯著增加(P值=0.001和P值=0.03)[13]。本研究中≤6周期輔助性化療的中位PFS為11.6個(gè)月，>6周期輔助性化療的中位PFS為18個(gè)月，P值=0.001，有顯著性差異；≤6周期輔助性化療的中位OS為18.5個(gè)月，>6周期輔助性化療的中位OS為25.6個(gè)月，P值=0.004，有顯著性差異；那么是不是替莫唑胺輔助性周期化療時(shí)間越長療效越好呢？Hau P對(duì)于高級(jí)別膠質(zhì)瘤接受至少12個(gè)周期一線替莫唑胺化療的研究中發(fā)現(xiàn)，長周期替莫唑胺化療的高級(jí)別膠質(zhì)瘤中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為14個(gè)月，較6周期化療的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間明顯延長，僅少部分患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)[14]。本研究對(duì)≤6周期、6<化療周期數(shù)≤9、>9周期進(jìn)行分層分析，≤6周期的中位PFS為10.3個(gè)月，中位OS為18.5個(gè)月，6<化療周期數(shù)≤9的中位PFS為14個(gè)月，中位OS為18.2個(gè)月，>9個(gè)周期的中位PFS為27.8個(gè)月，中位OS為27.5個(gè)月；可以看到6<化療周期數(shù)≤9的PFS和OS雖然較≤6個(gè)周期的有提高，但是提高的并不多，但是周期數(shù)>9個(gè)周期的患者PFS和OS與其它兩組的PFS和OS有非常明顯的提高。本研究中有6例(13.3%)的患者出現(xiàn)III度以上骨髓抑制，5例發(fā)生在輔助性化療的前6個(gè)周期，1例發(fā)生在第9周期，毒副作用與文獻(xiàn)報(bào)道相似[13-14]。可以認(rèn)為長療程輔助性化療毒副反應(yīng)可以耐受。因此，對(duì)于替莫唑胺治療有效且毒性可耐受的患者，可考慮延長替莫唑胺輔助化療的治療周期。

本研究中有11例患者在診斷腫瘤進(jìn)展后繼續(xù)使用替莫唑胺治療2～11個(gè)周期，雖然不再納入輔助性化療計(jì)數(shù)，但是隨訪這些病例均分別獲得了4～11個(gè)月的生存時(shí)間。提示長周期替莫唑胺輔助性化療可以延長高級(jí)別膠質(zhì)瘤的OS。

但是本研究病例數(shù)較小，可能有的患者在早期出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)影響了研究PFS和OS的客觀性，能完成長周期的患者的PFS存在主觀偏移。后續(xù)可設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究并征集更多的病例期望可以獲得更加客觀的效果。