郭慧娟，鞏瑤瑤，唐今揚(yáng)，陳 勛

尿酸（uric acid,UA）是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要是細(xì)胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而產(chǎn)生。尿酸水平的高低取決于尿酸產(chǎn)生和排泄之間的動(dòng)態(tài)平衡，在尿酸增多和排泄減少時(shí)，均可導(dǎo)致血中尿酸濃度增高[1]。若患者的血尿酸濃度過(guò)高，尿酸則以尿酸結(jié)晶的形式沉積在患者人體組織內(nèi)，在腎臟、軟骨、關(guān)節(jié)中沉積，繼而引發(fā)相關(guān)組織異物炎性反應(yīng)。早期臨床應(yīng)用中，尿酸對(duì)高尿酸血癥、痛風(fēng)、高血壓、冠心病及缺血性腦卒中等疾病的診斷、治療、康復(fù)檢測(cè)具有較高的臨床價(jià)值[2-3]。研究表明，女性進(jìn)入青春期，血尿酸值升高不明顯，而絕經(jīng)后，因雌激素水平明顯降低，減少了腎臟對(duì)尿酸的排泄，所以其水平相應(yīng)升高[4]。在臨床工作中，統(tǒng)計(jì)女性尿酸數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，健康女性不同年齡段的尿酸值往往有較大差別，直接采用試劑廠商提供的女性單一參考范圍（142～339 μmol/L）并不恰當(dāng)，根據(jù)單一尿酸參考范圍很多健康女性甚至被列入“高尿酸”人群；目前較少看到根據(jù)女性年齡分層建立尿酸參考區(qū)間的報(bào)導(dǎo)，迫切需要根據(jù)年齡分層建立的新的尿酸參考區(qū)間，對(duì)臨床提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2019年1月—10月在北京中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院進(jìn)行健康體檢者女性，研究對(duì)象均排除心腦血管疾病、高血壓、肝功異常、高血糖及血脂異常人群、痛風(fēng)及腎病患者。檢測(cè)數(shù)據(jù)按照WS/ T402-2012《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》[5]剔除離群值，符合要求的共10373例。根據(jù)年齡分層：＜25、＜35、＜45、＜55、＜65、＜75歲及75歲。

1.2 儀器與試劑 Roche cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀及羅氏原裝配套試劑（批號(hào)37456301）（羅氏公司，德國(guó)），檢測(cè)線性范圍為（11.9～1 487.0）μmol/L。室內(nèi)質(zhì)控品為伯樂(lè)(BIO-RAD)的Multiqual質(zhì)控品（伯樂(lè)公司，美國(guó)）。尿酸室間質(zhì)評(píng)結(jié)果達(dá)到衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心的質(zhì)量要求。

1.3 標(biāo)本采集 抽取空腹靜脈血于紅黃抗凝干燥管中，3 000 rpm離心10 min，分離血清后檢測(cè)尿酸水平，剔除溶血、脂血、黃疸標(biāo)本并重新采集符合要求的標(biāo)本。尿酸檢測(cè)操作步驟嚴(yán)格參照儀器及試劑說(shuō)明書，所有標(biāo)本均當(dāng)天檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)各組尿酸數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，組間整體比較用方差分析，整體有差別時(shí)的組間兩兩比較采用最小乘積差法（LSD）。尿酸參考區(qū)間的初步建立采用非參數(shù)方法計(jì)算95%(P2.5～P97.5)。驗(yàn)證參考區(qū)間采用參照WS/T402-2012《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》[5]和CLSI C28-A3[6]推薦方法，采用Dixon 法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行離群值檢驗(yàn)，將檢測(cè)結(jié)果按大小排序后計(jì)算極差（R），并分布計(jì)算最大值和最小值與其相鄰數(shù)值之差（D），若D/R1/3，則將最大值或最小值視作離群值剔除，將余下數(shù)據(jù)重復(fù)上述步驟，直至剔除全部離群值。來(lái)驗(yàn)證參考區(qū)間。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 參考區(qū)間的建立 ＜2 5歲(435例)尿酸為（241.74±69.73）μmol/L，＜35歲(633例)尿酸為（245.33±66.98）μmol/L，＜45歲(914例)尿酸為（244.28±63.10）μmol/L，3組組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.393，P=0.675）。將此3組合并為＜45歲組，將其原有的7組劃分為5組，血尿酸值在每個(gè)年齡組均符合正態(tài)分布。＜45歲與各組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，＜55歲與＜65歲，＜65歲與75歲；＜75與75歲這3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 5個(gè)年齡組健康成年女性血清尿酸水平

2.2 參考區(qū)間的驗(yàn)證 另收集2019年10月—11月在西苑醫(yī)院體檢中心健康體檢者標(biāo)本，按照建立參考區(qū)間的篩選標(biāo)準(zhǔn)，在每個(gè)年齡組各收集20例標(biāo)本，5組共100例標(biāo)本，檢測(cè)數(shù)據(jù)按照 WS/ T402-2012《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》[5]剔除離群值，這些標(biāo)本中無(wú)離群值，標(biāo)本未剔除。將血尿酸值與參考區(qū)間進(jìn)行比較,血尿酸值均在所建立的參考區(qū)間范圍內(nèi)，符合檢測(cè)結(jié)果90%以上在建立的參考區(qū)間范圍內(nèi),驗(yàn)證結(jié)果符合相關(guān)規(guī)定要求。

3 討論

參考區(qū)間的正確制定對(duì)臨床診斷和預(yù)后判斷非常重要[7]。國(guó)際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)[8]和WS/ T 402-2012《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》[5]皆推薦實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立符合本地區(qū)的參考區(qū)間。多年來(lái)我國(guó)大部分檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間主要引用或參照國(guó)外人群資料[9]。由于人群、生活習(xí)慣、生活地區(qū)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不同，使用這些參考區(qū)間可能會(huì)有一定的偏差[10]。本實(shí)驗(yàn)室女性血尿酸參考區(qū)間引用羅氏尿酸檢測(cè)試劑說(shuō)明書，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)此參考區(qū)間并不適合本實(shí)驗(yàn)室，所以應(yīng)建立本實(shí)驗(yàn)室本地區(qū)女性的參考區(qū)間。

本研究結(jié)果顯示，＜45歲組與另外4組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且不論是均值還是97.5%位數(shù)均低于另外4組。＜55歲與＜65歲，＜65歲與75歲，＜75歲與75歲比較差異皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且隨著每組年齡的增加，組別的97.5%位數(shù)也在增加。

本研究發(fā)現(xiàn)，＜45歲的3個(gè)年齡組血尿酸差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；＜45歲的女性尿酸值要低于其他組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在＜45歲時(shí)，女性卵巢分泌雌二醇功能良好，雌二醇能抑制尿酸的吸收和促進(jìn)尿酸的排泄，所以在青春期，血尿酸值升高不明顯；隨著年齡的增加，卵巢功能下降，雌激素分泌不足，直接影響血尿酸的水平，使尿酸的水平升高[8]。婦女45歲左右卵泡全部耗盡，雌二醇明顯減少，卵巢功能逐漸減退[11]。王勇強(qiáng)等[12]與Ichikawa等[13]研究中發(fā)現(xiàn)雌二醇與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)，雌二醇對(duì)高尿酸有重要的保護(hù)作用。雌二醇水平越高，越能促進(jìn)腎臟尿酸排泄，從而維持機(jī)體尿酸水平穩(wěn)定[14]。雌二醇可能通過(guò)抑制尿酸重吸收蛋白的表達(dá)和促進(jìn)尿酸分泌蛋白的表達(dá)來(lái)降低血尿酸[15]。張立晶等[16]認(rèn)為年齡是女性尿酸升高的獨(dú)立相關(guān)因素。

本研究顯示按年齡分層后，＞45歲的每組尿酸值97.5%位數(shù)均增加。楊倩春[17]在研究中發(fā)現(xiàn)如果以15歲為年齡段分層，年齡70歲高尿酸率高于年齡段55～69。王素平等[18]按年齡組45～49歲，50～59歲，60～69歲，70～79歲和80～96歲分層抽樣研究，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加高尿酸的比例也在增加，與本研究基本一致。原因可能是因?yàn)椋?5歲后，女性陸續(xù)進(jìn)入絕經(jīng)期，雌激素顯著下降，雖腎上腺皮質(zhì)也可以分泌少量的雌激素，但是隨著年齡的增加，身體各個(gè)器官的功能也有所下降，所以腎上腺皮質(zhì)分泌的雌激素也逐漸減少，由于缺少雌激素的抑制作用，導(dǎo)致血尿酸的升高。

綜上所述，女性尿酸參考區(qū)間應(yīng)根據(jù)年齡分層建立不同的參考區(qū)間。在進(jìn)行參考區(qū)間的建立及驗(yàn)證后，應(yīng)按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）15189文件[19]的要求，定期邀請(qǐng)臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床評(píng)審，以進(jìn)一步確保所建立參考區(qū)間的可靠性。