單 婧，王永翠，高 卓，陳 丁，李曉梅，劉 東

在血液凈化技術(shù)及醫(yī)療水平日益發(fā)展的今天，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的生活及生存質(zhì)量，也有了明顯的提高，但透析患者相關(guān)并發(fā)癥的防治仍是重中之重。自改善全球腎臟病預(yù)后組織（K/DIGO）指南對(duì)慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）的不斷更新，臨床上對(duì)慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)也越加重視。而在CKD-MBD發(fā)生機(jī)制中，維生素D代謝異常也是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，維生素D不僅具有經(jīng)典的維持鈣磷代謝、調(diào)節(jié)骨代謝、抑制甲狀旁腺激素分泌等作用，還具有多種非經(jīng)典作用，如免疫調(diào)節(jié)功能、糖代謝的改善、對(duì)局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)的抑制等［1］?，F(xiàn)對(duì)空軍特色醫(yī)學(xué)中心維持性血液透析患者25羥維生素D3[25 hydroxy vitamin D3，25(OH)D3]水平進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)對(duì)其相關(guān)影響因素進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2017年1月—2019年1月在我中心血液凈化中心確診為終末期腎臟?。‥SRD）接受MHD治療患者90例，男54例，女36例，年齡32～90歲，平均(59.94±14.97)歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎的17例，糖尿病腎病29例，高血壓腎損害21例，腎小管間質(zhì)性腎病9例，多囊腎3例，腎腫瘤2例，酒精性肝硬化1例，多發(fā)性骨髓瘤1例，其他7例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月出現(xiàn)嚴(yán)重的心腦血管意外；②各種明確的急、慢性感染；③因消化、泌尿等系統(tǒng)出血所致的急慢性失血引起的貧血；④?chē)?yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良；⑤惡性腫瘤、手術(shù)創(chuàng)傷；⑥1個(gè)月內(nèi)攝入維生素D。

1.2 研究方法 納入的血液透析患者透析3次/周，4 h/次，透析齡超過(guò)6個(gè)月，均用碳酸氫鹽透析液，使用威高聚砜膜透析器（山東威高血液凈化制品股份有限公司，中國(guó)），貝朗透析機(jī)[貝朗愛(ài)敦（上海）貿(mào)易有限公司，中國(guó)]，透析液流量500 ml/min，血流速度220～260 ml/min。抽血前禁食8 h以上，清晨空腹抽血，0.5～2 h內(nèi)離心，取上清，采用放射免疫測(cè)定試劑盒ADVIA Centaur XPT檢測(cè)25（OH）D3[2]，7060全自動(dòng)生化分析儀（日立公司，日本）測(cè)定血磷（P）、血鈣（Ca）、血白蛋白（albumin，Alb）、血清堿性磷酸酶（serum alkaline phosphatase，ALP）、膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），美國(guó)羅氏公司CO-BAS601全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH），血細(xì)胞分析儀測(cè)定血紅蛋白(hemoglobin，Hb)。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) VitD 缺乏：＜20 ng／ml；VitD不足：20～30 ng／ml；VitD正常：30～100 ng/ml；VitD過(guò)量：＞100 ng/ml［2］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)錄入Excel表格，應(yīng)用SPSS 17.0軟件數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)表示。多元回歸分析影響25(OH)D3水平的危險(xiǎn)因素。所有統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 維持性血液透析患者25(OH)D3水平情況 90例中血清25(OH)D3平均水平為(29.48±22.05)ng/ml，低下者（缺乏＋不足）占71.1%(64/90)，正常者占28.9%(26/90)。

2.2 一般資料的比較 2組年齡、性別、身高、Hb、TG、HDL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 25(OH)D3低下組和正常組各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 維持性血液透析患者25(OH)D3水平的多因素回歸分析 以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（身高、Hb、LDH）為自變量，以維持性血液透析患者25(OH)D3水平為因變量，進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示Hb、HDL是影響維持性血液透析患者25(OH)D3水平的獨(dú)立影響因素（表2）。

表2 25(OH)D3影響因素的多因素回歸分析

2.4 維持性血液透析患者25(OH)D3水平的相關(guān)性因素分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，維持性血液透析患者25(OH)D3水平和身高（r=0.261，P=0.045）、Hb（r=0.219，P=0.016）、LDH（r=0.376，P=0.01）相關(guān)。

3 討論

維生素D并非一種維生素，而是一種在皮膚中由光化學(xué)作用產(chǎn)生的激素，其分子結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)的類(lèi)固醇激素密切相關(guān)。當(dāng)人體接受陽(yáng)光紫外線照射后，來(lái)源于體內(nèi)的7-脫羥膽固醇，通過(guò)光化學(xué)作用，在皮膚合成了維生素D3，血漿運(yùn)輸?shù)鞍?維生素D結(jié)合蛋白（DBP）提取維生素D3，并將其與許多維生素D的代謝產(chǎn)物結(jié)合起來(lái)，一起傳遞到維生素D的內(nèi)分泌系統(tǒng)中[3]。維生素D3先通過(guò)第一站的肝臟，由25-羥化酶轉(zhuǎn)變成為25(OH)D3、再經(jīng)過(guò)腎近曲小管1-α-羥化酶羥化后轉(zhuǎn)化為1,25-(OH)2D3，成為體內(nèi)真正起生物作用的激素形式。25(OH)D3是主要的循環(huán)維生素D3的代謝產(chǎn)物，其血漿濃度在臨床上，常用來(lái)衡量體內(nèi)維生素D的狀態(tài)[4]。近年來(lái)國(guó)際上多采用放射免疫法測(cè)定[2]，本研究檢測(cè)方法與之一致。

維生素D作為生物活性物質(zhì)，具有多種作用，由于維生素D及其代謝產(chǎn)物可促進(jìn)鈣和磷在腸道中吸收，同時(shí)可抑制甲狀旁腺激素的釋放，因此可以調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣、磷代謝平衡。流行病學(xué)資料表明我國(guó)人群中普遍存在維生素D缺乏[5]，隨著現(xiàn)代生活壓力的增加，生活方式有了一定的變化，使得戶(hù)外時(shí)間明顯減少，因此維生素D缺乏已經(jīng)成為全球性的公共健康問(wèn)題[6]。而對(duì)于慢性腎臟病患者，由于腎功能逐漸喪失，腎單位減少，腎臟1-α-羥化酶缺乏引起1，25(OH)2D3生成減少，從而導(dǎo)致活性維生素D缺乏，引起低鈣血癥。根據(jù)腎臟病/透析臨床實(shí)踐指南，25羥維生素D3水平在維持性透析的患者中，與沒(méi)有腎臟病的患者比較，易出現(xiàn)低水平［7］。有研究報(bào)道，超過(guò)70%的CKD患者存在維生素D缺乏和不足，甚至其發(fā)生率可高達(dá)97%［8］。維生素D不足或缺乏是CKD患者眾多不良事件的危險(xiǎn)因素，包括終末期腎臟病的進(jìn)展、腎性貧血、心血管事件，乃至死亡［9］。同時(shí)，CKD患者出現(xiàn)的多種并發(fā)癥，與維生素D的缺乏也密切相關(guān)，如頑固性高血壓，骨、礦物質(zhì)代謝異常等［10］。

MHD患者維生素D水平的低下，除上述原因外，還包括以下因素：①透析不充分導(dǎo)致毒素蓄積，引起食欲差，加之透析患者需要控制飲食，部分患者因原有消化系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，進(jìn)食較少，這些因素均可導(dǎo)致富含維生素D的食物攝入或吸收減少；②MHD患者因身體素質(zhì)下降，體能減弱，不能耐受長(zhǎng)時(shí)間的戶(hù)外活動(dòng)，平均日照時(shí)間較短，導(dǎo)致維生素D在皮膚的合成減少；③伴有大量蛋白尿的腎功能不全患者，25羥維生素D結(jié)合蛋從尿中丟失［11］。然而，隨著透析患者殘余腎功能的逐漸減少，患者尿量也逐日減少至無(wú)尿。故前兩條原因相比25（OH）D3結(jié)合蛋白從尿中丟失，顯得更為主要。

Wang等[12]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D受體激活可降低三酰甘油及膽固醇累積，降低脂質(zhì)合成酶表達(dá)。Lupton等[13]對(duì)美國(guó)成年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清維生素D缺乏與高TG及低HDL顯著相關(guān)。本研究結(jié)果提示，25羥維生素D3與HDL相關(guān)，血清HDL水平低于維生素D正常者。但未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏，與膽固醇及三酰甘油的相關(guān)性，還需大量樣本來(lái)證實(shí)。

MHD患者經(jīng)常合并貧血的并發(fā)癥，其主要原因是由腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素減少，導(dǎo)致其缺乏，從而引起腎性貧血。而Patel等［14］研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者的25(OH)D3及1，25(OH)2D3均與貧血嚴(yán)重程度有關(guān)，CKD患者中維生素D缺乏與貧血存在某種內(nèi)在聯(lián)系。本研究結(jié)果與該報(bào)道結(jié)論一致，顯示25(OH)D3水平與Hb水平呈正相關(guān)，25(OH)D3缺乏是貧血的危險(xiǎn)因素之一。

在一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，維生素D與血紅蛋白濃度呈線性關(guān)系，在多變量分析中，隨著維生素D濃度的降低，血紅蛋白濃度逐步下降，貧血患病率逐步增加[15]。Kiss等［16］研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平與血紅蛋白值以及ESAs/Hb指數(shù)顯著相關(guān)，CKD透析的患者，其維生素D與紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesisstimulating agents，ESAs）反應(yīng)性獨(dú)立相關(guān)。

CKD患者隨殘腎功能的減少，導(dǎo)致尿磷排泄減少，因此出現(xiàn)高磷血癥，而磷潴留，可以影響維生素D受體及鈣敏感受體的活性下降，隨著腎單位的減少，1α羥化酶活性減低，導(dǎo)致維生素D缺乏，引起低鈣血癥，而低鈣高磷的綜合因素，最終導(dǎo)致iPTH的增高，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。而iPTH能直接抑制紅系祖細(xì)胞、促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）的合成并縮短紅細(xì)胞壽命[17]，還可能間接導(dǎo)致骨髓纖維化，從而對(duì)促紅素分泌本來(lái)就減少的腎性貧血來(lái)說(shuō)，進(jìn)一步加重了CKD患者的貧血。故有報(bào)道認(rèn)為，通過(guò)補(bǔ)充維生素D，有效改善了CKD患者的腎性貧血，而且與降低了高水平的甲狀旁腺激素有關(guān)［18］。

而另有研究認(rèn)為，不能單一用高水平的甲狀旁腺激素來(lái)解釋25（OH）D3缺乏伴隨的貧血，可能還存在其他的機(jī)制：①營(yíng)養(yǎng)不良：低水平的25（OH）D3間接提示機(jī)體存在營(yíng)養(yǎng)不良，由于透析患者透析的不充分、飲食控制等原因，是導(dǎo)致其營(yíng)養(yǎng)不良的原因之一，而營(yíng)養(yǎng)不良又是CKD患者導(dǎo)致貧血的原因之一。②微炎癥狀態(tài)：近幾年來(lái)，有研究報(bào)道，尿毒癥患者存在微炎癥狀態(tài)，而微炎癥狀態(tài)成為該類(lèi)群體發(fā)生貧血的重要原因之一［19］。③造血原料的缺乏：MHD患者存在相對(duì)或絕對(duì)的鐵缺乏。本研究雖證實(shí)25（OH）D3缺乏與貧血存在著內(nèi)在聯(lián)系，但并未發(fā)現(xiàn)25（OH）D3水平與血清白蛋白相關(guān)，因此25（OH）D3缺乏引起貧血是否還存在其他機(jī)制，有待于進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，維持性血液透析患者普遍存在維生素D水平低下，Hb、HDL影響維生素D3水平。隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)，MHD患者并發(fā)癥的防治仍是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，對(duì)于維生素D水平低下的患者，維生素D何時(shí)開(kāi)始應(yīng)用，會(huì)讓患者更大獲益，還需在今后的臨床工作中不斷探索，從而讓患者減少并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量。