劉小小，陳秀紅，張中冕

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，鄭州 453000

腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastases，LM）可發(fā)生在所有惡性腫瘤中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中LM發(fā)生率高達(dá)5.0%～15.8%，血行播散（脈絡(luò)叢、batson血管、動(dòng)脈等）、腦轉(zhuǎn)移病灶的直接浸潤(rùn)、神經(jīng)內(nèi)/神經(jīng)周和血管周途徑、醫(yī)源性播散為其傳播途徑。腦膜轉(zhuǎn)移癌診斷應(yīng)結(jié)合患者體征和癥狀及腦脊液常規(guī)檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、基因檢測(cè)、影像學(xué)檢查、腦膜活檢等技術(shù)。改善神經(jīng)功能，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期為L(zhǎng)M治療的目的。NSCLC LM治療方案包括支持治療、手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療，具體治療方式取決于NSCLC組織學(xué)特征、分子表達(dá)、全身疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)、神經(jīng)功能狀態(tài)、預(yù)后等因素。盡管沒有針對(duì)該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但各種研究及新探索不斷開展，提高了NSCLC LM的療效，現(xiàn)綜述NSCLC LM治療的相關(guān)進(jìn)展。

1 支持治療

支持治療主要是對(duì)癥處理許多與顱內(nèi)壓升高和神經(jīng)軸不同部位浸潤(rùn)相關(guān)的癥狀，對(duì)于頭痛、頸背部疼痛可給予非甾體抗炎藥、阿片類、三環(huán)類抗抑郁藥等對(duì)癥止痛，對(duì)于顱內(nèi)高壓癥狀可給予脫水、皮質(zhì)類固醇激素等減輕腦水腫治療，對(duì)于癲癇發(fā)作患者可給予抗癲癇對(duì)癥治療。

2 手術(shù)

腦膜轉(zhuǎn)移癌的手術(shù)主要為腦室腹腔分流（ventriculoperitoneal，VP）和放置Ommaya儲(chǔ)液囊，可緩解顱內(nèi)壓過高，促進(jìn)腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）內(nèi)藥物治療，偶爾行腦膜活檢明確診斷。手術(shù)治療可提高患者舒適度及依從性，與神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后改善及CSF陰性轉(zhuǎn)化顯著相關(guān)，缺點(diǎn)是圍手術(shù)期、術(shù)后并發(fā)癥，但研究表明VP手術(shù)并發(fā)癥不常見，其中感染是最常見的并發(fā)癥，縮短手術(shù)時(shí)間、采用規(guī)范的手術(shù)操作可減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3 化療

由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB）、血腦脊液屏障（blood-CSF-barrier，BCSFB）的影響，全身性化療藥物如氨甲蝶呤、阿糖胞苷、替莫唑胺雖具有CSF細(xì)胞學(xué)毒性，但對(duì)NSCLC LM獲益有限，NSCLC LM患者可考慮全身化療聯(lián)合其他治療策略以增加BBB通透性，改善預(yù)后。

4 放療

放療是一種耐受性好、有效緩解LM臨床癥狀、緩解神經(jīng)功能惡化的治療方式，但不直接影響患者生存。放療可破壞BBB和BCSFB，提高全身治療藥物穿透性，增加免疫細(xì)胞、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。多種放療方案用于治療LM，包括治療結(jié)節(jié)性疾病和癥狀性腦脊髓部位的局灶性放療、用于同時(shí)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或嚴(yán)重腦膜累及的全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）和顱脊髓照射（craniospinal irradiation，CSI）。系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，WBRT組對(duì)比非WBRT組，NSCLC LM中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）長(zhǎng)，但總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，WBRT組中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）野生型患者生存期延長(zhǎng)。前瞻性研究證實(shí)放療聯(lián)合鞘內(nèi)注射氨甲蝶呤可以改善患者生活質(zhì)量和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，具有顯著的療效和可接受的毒性，可能是治療LM的良好選擇。腦膜轉(zhuǎn)移癌患者應(yīng)用CSI總生存期為3.4～4.8個(gè)月，NSCLC亞組為3.3個(gè)月，安全性可耐受，表明CSI治療LM可減輕癥狀、延緩神經(jīng)系統(tǒng)惡化，是未來發(fā)展的方向。由于腫瘤細(xì)胞隨CSF動(dòng)態(tài)循環(huán)、放療引起骨髓抑制、神經(jīng)炎癥、晚期神經(jīng)退行性認(rèn)知功能障礙等因素限制，放療收益有限。因此，放療聯(lián)合免疫或靶向治療、質(zhì)子顱脊椎照射（NCT03520504）、質(zhì)子顱脊椎照射聯(lián)合部分光子輻射療法（NCT04343573）研究正在進(jìn)行，探索更大的臨床獲益。

5 鞘內(nèi)治療（intrathecal therapy，）

IT主要針對(duì)體積較小的疾病或放療后體積較大的疾病，可以直接穿透BCSFB，低劑量用藥即可在CSF中獲得更高的藥物濃度，具有更好的細(xì)胞毒作用。Asan醫(yī)療中心回顧性分析表明，IT可使LM患者CSF陰性轉(zhuǎn)化，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但不影響總生存。IT主要方式有腰椎穿刺、腦室內(nèi)路徑，腦室內(nèi)路徑有助于緩解顱內(nèi)高壓，使化療藥物均勻分布，避免藥物輸送到硬膜外或硬膜下腔，最常用的腦室通道為Ommaya通路。研究表明，應(yīng)用Ommaya化療較腰椎穿刺化療總生存期明顯更長(zhǎng)（9.2個(gè)月vs 4.0個(gè)月，P=0.0006），提示應(yīng)優(yōu)先考慮腦室通路化療。氨甲蝶呤、阿糖胞苷、培美曲塞等是IT的主要藥物，培美曲塞10 mg鞘內(nèi)注射結(jié)合每周補(bǔ)充1～2次維生素治療復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性肺腺癌LM顯示出可控的不良反應(yīng)和良好的療效；鞘內(nèi)注射培美曲塞聯(lián)合受累野放療，緩解率為67%，中位生存期為7.3個(gè)月，中位PFS為3.5個(gè)月（0.3～15.2個(gè)月），提示培美曲塞聯(lián)合受累野放療對(duì)NSCLC LM有效。鞘內(nèi)單藥化療或聯(lián)合化療可改善NSCLC LM患者預(yù)后，聯(lián)合全身治療、放療生存獲益增加有限，治療不良反應(yīng)明顯增加，期待鞘內(nèi)注射培美曲塞聯(lián)合放療更多更好的數(shù)據(jù)更新（NCT03507244）。

6 靶向治療

NSCLC患者EGFR基因突變高達(dá)50%，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合約5%，其他較不常見的突變有Kirsten鼠肉瘤致癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）、B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶（B-Raf protooncogene，serine/threonine kinase，BRAF）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）。針對(duì)這些突變基因的靶向療法已證明在NSCLC中具有生存優(yōu)勢(shì)，但它們對(duì)LM的影響尚不完全清楚。

6.1 EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）

EGFR突變NSCLC更易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、LM，有效的EGFR-TKI治療后，LM的發(fā)生率更高，可高達(dá)19.9%，且L858R突變預(yù)示著較高的LM風(fēng)險(xiǎn)。代表性EGFR-TKI藥物有一代吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼，二代阿法替尼，三代奧西替尼。肺癌LM相關(guān)研究表明，厄洛替尼較吉非替尼CSF滲透率高[（3.3±0.8）%vs（1.1±0.4）%]，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)30%，中位生存期為3.1個(gè)月，厄洛替尼相較吉非替尼臨床獲益更大。阿法替尼CSF滲透率為（2.45±2.91）%，ORR為27.3%，中位PFS和中位生存期為2.0、3.8個(gè)月，可有效治療肺癌LM。肺癌LM患者的劑量遞增和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)研究（NCT02423525）正在進(jìn)行中，期待結(jié)果更新。奧西替尼中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）滲透率高達(dá)50%，高于厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼，AURA、BLOOM試驗(yàn)中針對(duì)EGFR突變NSCLC LM匯總分析顯示，奧西替尼80 mg每天1次、160 mg每天1次均表現(xiàn)出良好的臨床獲益與安全性，ORR分別為55%、62%，中位PFS分別為11.1、8.6個(gè)月，中位生存期分別為18.8、11.0個(gè)月，二者療效相當(dāng)。AZD3759是一種新的EGFR-TKI，CNS滲透率接近100%，BLOOM研究（NCT02228369）中，每天2次200/300 mg AZD3759，疾病控制率（disease control rate，DCR）為28%，ORR為50%，顯示出良好的臨床活性與耐受性。EGFR變體Ⅲ（EGFRvⅢ）是靶向治療潛在抗原，臨床前研究表明，EGFRvⅢ-CART對(duì)體內(nèi)和體外表達(dá)EGFRvCART的肺癌細(xì)胞顯示出顯著有效的抗腫瘤活性。因此，靶向EGFR-CART、EGFRvⅢCART是晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC的潛在治療策略。

6.2 ALK-TKI

約4%的ALK融合陽(yáng)性NSCLC患者中存在LM。代表性ALK-TKI有一代克唑替尼，二代色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼，三代勞拉替尼。研究顯示，克唑替尼CSF濃度低，CSF與血漿藥物濃度比為0.0006～0.0100，WBRT后給予克唑替尼，克唑替尼CSF和血漿濃度比升至0.026，臨床可以考慮克唑替尼治療之前給予WBRT，但對(duì)LM的療效有限。研究表明，阿來替尼CSF與血漿濃度比為0.63～0.94，顯著高于克唑替尼，J-ALEX、ALEX和日本1401試驗(yàn)表明，阿來替尼可降低腦轉(zhuǎn)移（brain metastase，BM）進(jìn)展率，對(duì)CNS轉(zhuǎn)移具有良好抗腫瘤活性。阿來替尼用于克唑替尼、色瑞替尼治療后進(jìn)展的LM，所有患者均有臨床獲益，DCR達(dá)100%。ALTA研究表明，接受克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，應(yīng)用布加替尼后顱內(nèi)反應(yīng)更強(qiáng)，顱內(nèi)PFS更長(zhǎng)，但布加替尼在LM患者中的療效有待驗(yàn)證。研究表明，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomogra-phy，PET）放射性示蹤劑顯示勞拉替尼具有高BBB滲透性，可達(dá)31%～96%。勞拉替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC擴(kuò)展隊(duì)列研究（NCT01970865）顯示，僅接受過克唑替尼作為唯一ALK-TKI治療的患者對(duì)比接受≥1次二代ALK-TKI治療且具有基線CNS轉(zhuǎn)移的患者，顱內(nèi)反應(yīng)率分別為87.5%、54.4%；2例ALK陽(yáng)性基線LM患者，1例完全緩解，1例部分緩解，PFS分別為21.9和11.0個(gè)月，表明勞拉替尼為L(zhǎng)M潛在的高活性選擇。三代ALK-TKI治療ALK陽(yáng)性NSCLC CNS患者表現(xiàn)良好，但對(duì)LM的療效評(píng)估數(shù)據(jù)有限，需進(jìn)一步研究。

6.3 抗血管生成治療

不同原發(fā)腫瘤LM的CSF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平差異很大，高VEGF水平對(duì)LM具有很高的特異性，有助于確定診斷。貝伐珠單抗是VEGF抗體，可減少血管生成，減少顱內(nèi)瘤周水腫，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的CSF滲透率大于厄洛替尼單藥。NSCLC給予貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療后進(jìn)展出現(xiàn)LM的患者，二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）明確診斷且監(jiān)測(cè)EGFR 19del突變，給予貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療，直至患者多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡，CSF、MRI檢測(cè)LM保持穩(wěn)定，PFS為18個(gè)月；多線治療失敗的NSCLC EGFR 19del突變患者，CSF細(xì)胞學(xué)T790陰性，給予厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療，PFS為7個(gè)月。貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對(duì)LM具有可觀的療效及安全性，但耐藥后是否可給予奧希替尼治療、全身化療藥物等，期待更新更多的臨床探索。目前臨床常用的VEGF-TKI有安羅替尼、雷莫蘆單抗、重組人血管內(nèi)皮抑素，但其應(yīng)用于NSCLC LM的臨床數(shù)據(jù)尚不清楚。

6.4 其他小分子靶向藥物

目前針對(duì)NSCLC少見驅(qū)動(dòng)基因類型的靶向藥物正在研發(fā)，臨床研究表明其在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療中初顯成效，但尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效。

7 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）療法發(fā)展迅速，相關(guān)臨床試驗(yàn)已批準(zhǔn)了5種免疫藥物用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者：抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）藥物，帕博利珠單抗和納武利尤單抗；抗程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）藥物，阿妥珠單抗、德瓦魯單抗和阿維魯單抗，然而ICI在LM治療中的數(shù)據(jù)有限，僅有部分病例報(bào)告。1例NSCLC LM患者PD-L1高表達(dá)，化療后給予帕博利珠單抗治療，20個(gè)月后MRI檢查腦實(shí)質(zhì)病變明顯減少，LM陰性。納武利尤單抗治療PD-L1高表達(dá)病例1例，先后給予手術(shù)、化療、WBRT多線治療后出現(xiàn)LM，給予納武利尤單抗免疫治療，因免疫性關(guān)節(jié)炎停用，截至文章發(fā)表PFS為43個(gè)月。19例接受免疫治療的NSCLC LM患者（部分患者PD-L1表達(dá)未知）6個(gè)月和12個(gè)月的無進(jìn)展生存率和生存率分別為21.0%和0%、36.8%和21.1%，部分NSCLC LM患者能從ICI治療中獲益，可相對(duì)長(zhǎng)期生存。帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤LM、阿維魯單抗聯(lián)合WBRT治療晚期實(shí)體瘤軟LM（NCT03091478、NCT03719768）等試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待免疫治療更大的臨床獲益。樹突狀細(xì)胞疫苗（dendritic cell vaccine，DCV）、T細(xì)胞受體基因工程療法、PD-L1-CART療法（NCT03330834）、基于腫瘤相關(guān)抗原的個(gè)性化樹突狀細(xì)胞疫苗（NCT02808416）等細(xì)胞免疫療法旨在克服免疫療法不良反應(yīng)、原發(fā)灶與腦轉(zhuǎn)移灶時(shí)空特異性、區(qū)分原發(fā)腫瘤進(jìn)展與免疫治療假進(jìn)展，期待免疫療法治療LM的持久臨床反應(yīng)。

8 小結(jié)與展望

LM是晚期NSCLC的嚴(yán)重并發(fā)癥，中位生存期為3.0～18.8個(gè)月，如果不接受治療則≤2個(gè)月。EGFR-TKI治療失敗后T790M突變?cè)贑SF與中樞外病變中的表達(dá)存在差異，奧西替尼單藥和聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變NSCLC伴L(zhǎng)M的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04233021、NCT04148898）即將開展，伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療實(shí)體瘤軟LM（NCT02939300）、度伐立尤單抗聯(lián)合氨甲蝶呤鞘內(nèi)化療治療腦膜癌（NCT04356222）和各種細(xì)胞免疫療法等以探索改善BBB、克服耐藥、延長(zhǎng)生存且安全低毒的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在逐步開展，免疫治療有望成為L(zhǎng)M有效的治療措施。NSCLC LM的治療應(yīng)結(jié)合患者具體情況，結(jié)合多學(xué)科會(huì)診與患者意愿，制訂綜合治療策略，以精準(zhǔn)個(gè)體化治療。