周勇，商亞軍，何利，楊東，周小松，陳艾

重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)科，重慶 402560

原發(fā)性肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）指發(fā)生于肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的肝臟惡性腫瘤，是中國常見惡性腫瘤之一，病死率高，居惡性腫瘤病死率第三位，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。HCC發(fā)病初期癥狀較為隱匿，缺乏典型的臨床癥狀，患者往往不夠重視，但HCC的病程進展迅速，多數(shù)患者確診時多已處于中晚期，錯過了最佳的手術(shù)治療時機，目前，臨床對無法手術(shù)的HCC患者首選的治療方案是經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）。TACE能有效延緩腫瘤進展，延長患者的生存時間，改善預(yù)后，但臨床仍缺乏統(tǒng)一的TACE術(shù)后療效評價標(biāo)準(zhǔn)，目前主要采用生存分析、血清甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）水平檢測和影像學(xué)檢查進行評價。有研究表明，生存分析需大樣本長期隨訪，對術(shù)后短期個體化評估存在一定的局限性；血清AFP含量短期波動大，特異度相對較低；影像學(xué)檢查簡便易行，成為TACE術(shù)后療效評估主要方法之一。臨床通常采用形態(tài)學(xué)對TACE術(shù)后療效進行評價，但評價標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭議，因TACE治療是通過誘導(dǎo)腫瘤壞死、減少血管密度實施治療，部分患者雖然在治療過程中出現(xiàn)了明顯的治療反應(yīng)，但腫塊大小仍無變化。體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI）是一種先進的影像學(xué)檢查方式，使用雙指數(shù)模型擬合DWI數(shù)據(jù)，通過多個b值特定算法，將組織中水分子的布朗運動（擴散部分）和毛細血管網(wǎng)內(nèi)的血液循環(huán)（灌注部分）進行定量分離，彌補了傳統(tǒng)DWI的缺陷，可更加準(zhǔn)確地反映組織的擴散情況，提供組織微循環(huán)灌注信息，IVIM-DWI技術(shù)已被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的鑒別、診斷及療效評估中。因此，本研究探討IVIM-DWI對HCC患者TACE療效的評估價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年10月重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院收治的HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②腫塊呈結(jié)節(jié)型、巨塊型，單發(fā)，腫瘤最大徑≥5 cm；③入院前未接受其他抗腫瘤治療，擬行首次行TACE治療；④能夠配合行MRI檢查，且圖像清晰；⑤術(shù)前（1周內(nèi)）、術(shù)后（1個月左右）均接受IVIM-DWI檢查；⑥IVIM-DWI檢查前均未接受任何抗腫瘤治療；⑦TACE治療后有可測量的壞死組織和（或）殘余腫瘤組織。排除標(biāo)準(zhǔn)：①彌漫型腫塊；②合并嚴(yán)重的心、肺、腦疾病或?qū)υ煊皠┻^敏無法行TACE治療；③留置心臟起搏器、幽閉恐懼癥等無法行MRI檢查；④MRI圖像清晰度較差、無法獲取有效信息和圖像后處理；⑤術(shù)前肝功能Child-Pugh分級為C級。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例HCC患者，TACE術(shù)后根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）分為穩(wěn)定組（n=45，完全緩解患者+部分緩解患者）和進展組（n=35，疾病進展患者+疾病穩(wěn)定患者）。穩(wěn)定組中男25例，女20例；年齡32～75歲，平均（52.84±9.06）歲；乙型肝炎病史42例，丙型肝炎病史3例；AFP水平升高38例。進展組中男21例，女14例；年齡30～78歲，平均（53.11±9.24）歲；乙型肝炎病史30例，丙型肝炎病史5例；AFP水平升高29例。兩組患者性別、年齡和病史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 IVIM-DWI檢查方法

檢查前患者禁食禁水至少4 h，進入檢查室前去除身上所有鐵磁性物品。檢查開始前指導(dǎo)患者進行呼吸訓(xùn)練，要求患者自由呼吸時平穩(wěn)順暢，幅度和頻率盡量保持一致，屏氣時在呼氣末屏氣。掃描體位取仰臥位，雙手放置在頭部兩側(cè)，足先進，掃描設(shè)備為美國GE 1.5T超導(dǎo)型MRI掃描儀及配套軟件，并配有8通道相控陣表面線圈，采用腹部呼吸門控。掃描范圍為整個肝臟和目標(biāo)HCC病灶，掃描序列為T1加權(quán)成像（T1 weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2 weighted imaging，T2WI）、DWI、IVIM和動態(tài)增強等。DWI序列：采用橫軸位單次激發(fā)自旋回波、平面回波序列，擴散敏感系數(shù)（b值）為0和800 s/mm，在X、Y、Z三個空間軸上同時施加擴散加權(quán)梯度場，重復(fù)時間（repetition time，TR）=2000 ms，回波時間（echo time，TE）=52.4 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，視野（field of vision，F(xiàn)OV）：38 cm×38 cm，矩陣：128×160，掃描時間60 s。IVIM序列：采用橫軸位單次激發(fā)自旋平面回波擴散加權(quán)成像，選用11個b值，分別為0、10、20、30、40、50、100、200、400、600、800 s/mm，其中低 b值（b＜200 s/mm）7個，TR=6000 ms，TE=52.4 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，F(xiàn)OV：38 cm×38 cm，矩陣：128×160，掃描時間210 s。動態(tài)增強：采用Gd-DTPA造影劑，用高壓注射器以0.1 mmol/kg的速度快速注入，注射10 s左右開始掃描，掃描時要求患者屏氣，確保每次肝臟掃描位置保持一致，每次掃描時間10 s左右，總共掃描3期，TR=2000 ms，TE=52.4 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，F(xiàn)OV：38 cm×38 cm，矩陣：128×160。由2名具有10年以上工作經(jīng)驗的醫(yī)師獨立進行圖像掃描、圖像分析及數(shù)據(jù)處理，并對有異議圖像進行協(xié)商，待協(xié)商一致后予以采納。IVIM-DWI原始數(shù)據(jù)全部導(dǎo)入GE公司AW4.6工作站，采用Functool軟件進行處理，選擇雙指數(shù)模型處理，獲得純擴散系數(shù)（pure molecular diffusion coefficient，D）、偽擴散系數(shù)（pseudodiffusion coefficient，D）、灌注分?jǐn)?shù)（perfusion fraction，f）參數(shù)圖，并進行計算。

1.3 TACE 治療方法

患者仰臥位，常規(guī)消毒、鋪巾，局部麻醉，采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈，穿剌成功后置入5F導(dǎo)管稍，采用RH導(dǎo)管行腹腔動脈主干及其分支造影，必要時行腸系膜上動脈、膈動脈、腎動脈、腎上腺動脈主干及分支造影。結(jié)合術(shù)前肝臟MRI圖像及術(shù)中數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）圖像評估HCC病灶位置、數(shù)量、滋養(yǎng)動脈來源等情況，然后逐支對滋養(yǎng)動脈行超選擇性動脈栓塞化療。超液化碘油與造影劑按1∶1混合，作為化療藥物的載體。根據(jù)患者實際情況，調(diào)整超液化碘油和化療藥物的用量，選用不同的栓塞材料。當(dāng)腫瘤染色完全消失、周圍細小靜脈顯影、滋養(yǎng)動脈血流停止、病灶內(nèi)碘油沉積完整時，結(jié)束化療栓塞。手術(shù)過程中密切關(guān)注患者的生命體征、氧飽和度、疼痛情況及嘔吐情況等，及時給予以對癥支持治療。術(shù)畢拔鞘，股動脈穿刺點按壓10 min，無滲血后予動脈壓迫止血器加壓包扎，送返病房。治療后，密切監(jiān)測患者TACE術(shù)后綜合征及其他可能出現(xiàn)并發(fā)癥，待患者生命體征穩(wěn)定、肝功能恢復(fù)至Child-Pugh分級為A級，且自訴無明顯不適時可考慮出院。

1.4 隨訪方法

所有患者于TACE后約1個月至門診復(fù)診，通過肝臟影像學(xué)檢查評估患者肝內(nèi)病灶碘油沉積、腫瘤壞死情況，并按RECIST評估患者TACE的臨床療效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 IVIM-DWI參數(shù)的比較

80例HCC患者治療后D值明顯高于治療前，D值明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但治療前后f值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。治療前，穩(wěn)定組和進展組HCC患者D、D、f值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，穩(wěn)定組HCC患者D值明顯高于進展組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但穩(wěn)定組和進展組HCC患者D、f值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 80例-HCC患者TACE治療前后IVIM-DWI參數(shù)的比較（±s）

表2 穩(wěn)定組和進展組HCC患者TACE治療前后IVIMDWI參數(shù)的比較

2.2 IVIM-DWI參數(shù)對HCC患者TACE治療療效的評估價值

ROC曲線顯示，治療前、治療后IVIM參數(shù)中D值評估TACE治療療效的AUC分別為0.692（95%CI：0.579～0.791）、0.730（95%CI：0.619～0.823）。（圖1、表3）

表3 治療前后D值對HCC患者TACE治療療效的評估效能

圖1 治療前后D值評估TACE治療療效的ROC曲線

3 討論

絕大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者是HCC患者，是指起源于肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的惡性腫瘤，主要由乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染引起，病死率較高。臨床多采用綜合治療方案治療HCC，其治療方案的制訂與腫瘤細胞類型、腫瘤位置、腫瘤大小、肝功能狀態(tài)等多種因素密切相關(guān)。目前，臨床采用的治療手段主要包括外科治療、局部治療和全身治療，但HCC患者確診時多已處于中晚期，僅15%的患者可實施外科手術(shù)治療，TACE作為局部治療方案之一，已成為無法手術(shù)患者的一線治療方案。多項臨床研究顯示，TACE對巨塊型HCC患者的治療效果有限，很難通過單次治療完全使腫瘤組織壞死，而術(shù)后腫瘤組織殘存則是影響TACE療效的主要因素之一。因此，術(shù)后及時識別和評估HCC殘存組織是制訂進一步治療方案、提高治療效果及改善患者預(yù)后的前提和關(guān)鍵。

目前，臨床主要采用影像學(xué)檢查評估TACE治療的療效，但超聲檢查圖像的分辨率相對較低；CT基于密度成像，對碘油沉積內(nèi)活性殘留區(qū)域判斷較困難；DSA作為有創(chuàng)檢查手段，不適合長期使用。而MRI檢查具有無輻射、軟組織分辨率高、可常規(guī)實施冠狀位掃描等的優(yōu)勢，可更加清晰、直觀地反映腫瘤灶的特征，已成為TACE后的常規(guī)檢查方案之一。DWI作為MRI檢查技術(shù)之一，是現(xiàn)今唯一一項可直接反映活體水分子彌散特性的無創(chuàng)成像技術(shù)，其信號強度主要來自于組織內(nèi)水分子的布朗運動，但還是會在一定上受到毛細血管網(wǎng)內(nèi)血流影響，導(dǎo)致擴散系數(shù)的應(yīng)用受到一定限制。

血流灌注越豐富，組織DWI的特異度越低，而HCC血流灌注相對豐富、腫瘤細胞排列緊密、細胞間隙較窄，限制了水分子的布朗運動，導(dǎo)致DWI檢查的靈敏度、特異度均不理想。IVIM作為雙指數(shù)模型，能有效克服上述不足，通過多b值算法，可定量地將組織中的水分子擴散和毛細血管網(wǎng)中血液循環(huán)造成的布朗運動分開，通過細胞密度反映或提供更為完整的腫瘤血供信息，幫助臨床醫(yī)師進行定量分析，輔助臨床評估抗腫瘤治療效果。

本研究比較80例HCC患者TACE治療前后的IVIM-DWI參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者的D值相對較高，而D值則相對較低，與朱正等的研究結(jié)果類似。與D值相比，D值更能相對真實地反映水分子的擴散狀態(tài)，這是因為TACE可有效降低腫瘤細胞密度和對水分子運動的限制，故治療后D值上升；D值提示毛細血管網(wǎng)微循環(huán)灌注的相關(guān)信息，主要反映組織毛細血管流速，因此，TACE治療后D值可出現(xiàn)下降。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，穩(wěn)定組HCC患者的D值明顯高于進展組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），與呂廣潔等的研究結(jié)果基本一致。IVIM-DWI參數(shù)中的D值已排除灌注因素的影響，腫瘤組織經(jīng)TACE治療后，腫瘤細胞出現(xiàn)壞死，細胞完整性遭到破壞，提高了水分子的自由度，而臨床治療效果較好患者的D值改善更為明顯。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，治療前D值、治療后D值評估TACE治療療效的效果均較好，表明D值有望成為TACE短期的療效評估指標(biāo)之一。

綜上所述，HCC患者在TACE治療前后IVIMDWI參數(shù)中的D、D值存在一定差異，D值可作為有效的影像學(xué)標(biāo)志物來預(yù)測TACE的療效。