宋 輝，于藝冰，郭媛媛

秦皇島市第一醫(yī)院血液內(nèi)科,河北秦皇島 066000

急性白血病是一種常見的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于兒童及青少年，其特點是骨髓中造血干細胞惡變，形成原始細胞及幼稚細胞克隆并抑制正常造血，可分為急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓細胞白血病(AML)，以 ALL 為主。近幾年，隨著醫(yī)療技術不斷進步發(fā)展，ALL治療效果有顯著提高，治愈率達85%～90%[1]。但是，成人ALL患者的治愈率仍較低，患者5年生存率僅30%～40%[2]。淋巴細胞趨化因子(XCL1)是T淋巴細胞的特異性趨化因子，在多種免疫炎癥性疾病(如腫瘤、結核病、感染性疾病等)中，XCL1較其他趨化因子對T細胞的趨化募集作用更強[3]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是一種酸性蛋白酶，主要存在于成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)元起源的細胞中。有研究發(fā)現(xiàn)，約35%的非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(如多發(fā)性骨髓瘤)患者中發(fā)現(xiàn)血清NSE水平升高，且與患者的生存預后密切相關[4]。目前，關于血清XCL1、NSE與ALL患者預后關系的研究報道較少。因此，本研究旨在探討ALL患者血清XCL1、NSE水平變化及其與患者生存預后關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年6月在本院接受治療的成人ALL患者100例作為觀察組。入院后均采用DVLP(柔紅霉素+長春新堿+左旋門冬酰胺酶+潑尼松)或VDLP(長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+潑尼松)方案治療。納入標準：(1)經(jīng)臨床病理特征、細胞學、形態(tài)學、免疫學等檢查符合《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2016)》中ALL診斷標準[5]者；(2)初次發(fā)病且未經(jīng)治療者；(3)臨床隨訪資料完整者；(4)患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標準：(1)其他類型白血病患者；(2)合并其他器官惡性腫瘤者；(3)存在嚴重心肝腎等器官功能障礙者；(4)存在免疫系統(tǒng)、精神系統(tǒng)疾病者；(5)妊娠及哺乳期婦女；(6)臨床隨訪資料不完整者。另選取同期健康體檢者100例作為對照組。本研究已獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準通過(審批號：2016C079)，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法

1.2.1血清XCL1、NSE檢測 所有受試者均在入院后24 h或體檢當天空腹狀態(tài)下抽取外周靜脈血標本5 mL ，3 500 r/min離心10 min，離心半徑15 cm，取上清液，置于-20 ℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清XCL1、NSE水平。XCL1試劑購于上海江萊生物科技有限公司，NSE試劑購于美國Sigma公司，檢測操作嚴格依據(jù)說明書進行。

1.2.2ALL患者預后情況及臨床資料隨訪 通過門診或電話等方式對所有出院后的ALL患者進行為期2年的隨訪，隨訪間隔為2個月，終點事件為全因死亡，隨訪截止時間2020年6月30日。記錄死亡人數(shù)及死亡原因，根據(jù)ALL患者預后結局將其分為生存組(n=65)與死亡組(n=35)。

2 結 果

2.1觀察組與對照組血清XCL1、NSE水平比較 觀察組血清XCL1、NSE水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對照組血清XCL1、NSE水平比較

2.2不同預后ALL患者血清XCL1、NSE水平比較 生存組血清XCL1、NSE水平低于死亡組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后ALL患者血清XCL1、NSE水平比較

2.3影響ALL患者預后的多因素Logistic回歸分析 以患者隨訪2年生存率為因變量，以年齡、性別、BMI及血清XCL1和NSE水平為自變量，多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清XCL1和NSE水平是影響ALL患者預后獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響ALL患者預后的多因素Logistic回歸分析

2.4血清XCL1、NSE對ALL患者預后的預測效能 ROC曲線分析顯示，血清XCL1、NSE單獨及聯(lián)合檢測預測患者預后的AUC分別為0.872、0.843、0.915。見表5和圖1。

圖1 血清XCL1、NSE預測ALL患者預后的ROC曲線

表5 血清XCL1、NSE對ALL患者預后的預測價值

2.5血清XCL1、NSE與ALL患者生存率關系 根據(jù)患者血清XCL1 cut-off值，將100例患者分為高XCL1組(44例)和低XCL1組(56例)。高XCL1組患者生存率(43.19%)低于低XCL1組(82.14%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；根據(jù)患者血清NSE cut-off值，將100例患者分為高NSE組(42例)和低NSE組(58例)。高NSE組患者生存率(38.10%)低于低NSE組(84.48%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 血清XCL1、NSE與ALL患者生存率關系

3 討 論

ALL是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因淋巴母細胞增殖和分化障礙影響了血液系統(tǒng)正常造血，臨床表現(xiàn)為貧血、出血和發(fā)熱等，并可侵襲肝、脾、淋巴結等多組織和器官，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全。根據(jù)不同的淋巴母細胞來源，將其分為T淋巴細胞白血病(T-ALL)和B淋巴細胞白血病(B-ALL)，而與兒童ALL相比，成人ALL(尤其是T-ALL)預后較差[6]。同時，ALL也極易發(fā)生髓外，如眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等浸潤，一旦發(fā)生髓外浸潤，患者的預后極差[7]；而若不能及時進行有效治療，患者生存期為3個月左右[8]。因此，尋找適宜的臨床指標對ALL患者病情及預后進行評估，對指導患者臨床治療和改善預后有一定的臨床意義。

趨化因子是具有低相對分子質(zhì)量多肽結構的細胞因子家族，功能包括免疫細胞的募集和激活、血管生成、腫瘤生長和轉移。XCL1屬于C族趨化因子成員之一，其受體XCR1與XCL1相互作用參與抗原呈遞、激活T淋巴細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)，調(diào)節(jié)機體的免疫系統(tǒng)平衡，增強黏膜免疫、抗腫瘤免疫，并在感染性疾病中誘發(fā)炎性反應等[9]。而XCL1主要由活化的CD8+T細胞、CD4+T細胞和NK細胞等產(chǎn)生，并可通過趨化T細胞浸潤腫瘤組織，在局部和全身發(fā)揮抗腫瘤效應[10]；也可通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信號通路促進腫瘤細胞的增殖[9]。既往研究顯示，XCL1在上皮性卵巢癌致癌轉化過程中表達升高，并可增強癌細胞遷移、增殖和轉移[11]。有研究表明，ALL患者血清XCL1水平明顯升高，與患者的預后不良密切相關[12]。NSE是烯醇化酶基因家族成員之一，是一種糖酵解特異性蛋白，并在糖酵解過程中促進β-甘油磷酸酯向二羥基丙酮磷酸酯的轉化，其主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中。有研究顯示，NSE異常表達是多種腫瘤疾病的危險因素，并且與患者疾病分期及預后密切相關[13]。既往研究發(fā)現(xiàn)，NSE在非小細胞肺癌、淋巴瘤等患者體內(nèi)均過量表達，且在血清中NSE水平也顯著升高，血清NSE水平升高是上述腫瘤患者預后的重要預測指標[14]。

本研究結果顯示，ALL死亡組血清XCL1、NSE水平高于生存組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示血清XCL1、NSE水平與ALL患者臨床預后密切相關。劉一嵐等[15]報道稱，ALL患兒血清中NSE水平測定對患者病情的發(fā)生、發(fā)展及預后評估具有一定臨床價值。多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清XCL1和NSE是影響ALL患者預后獨立危險因素(P<0.05)，提示血清XCL1、NSE越高，患者生存預后越差。LIU等[16]報道稱，血清NSE水平升高是影響成人ALL患者預后的重要危險因素。Kaplan-Meier分析結果顯示，血清XCL1、NSE水平高與ALL患者生存率低有關，與既往研究[14,16]相似。ROC曲線顯示，血清XCL1、NSE聯(lián)合檢測預測ALL患者預后的敏感度和特異度均高于單獨檢測，提示聯(lián)合檢測血清XCL1、NSE對預測ALL患者的臨床預后有較高價值。

綜上所述，ALL患者血清XCL1、NSE水平明顯升高，其水平升高與患者的預后不良、生存期短密切相關，聯(lián)合檢測血清XCL1、NSE對評估ALL患者的預后有較高預測價值。