黃凱凱，包世杰，朱華民，孫志強

(南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院血液科，廣東 深圳 518000)

再生障礙性貧血(AA)是一種由不同病因和機制引起的骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細胞減少及所致的貧血、出血、感染綜合征。目前臨床主要的治療方案有：免疫抑制治療、促造血治療及造血干細胞移植治療。移植后可能出現(xiàn)不同的并發(fā)癥，現(xiàn)報道1例年輕男性AA患者行異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)后并發(fā)紅細胞增多癥(PTE)1例。

1 病例資料

患者，男，17歲。2018年3月因“確診AA 14余年，Allo-HSCT后1年余”入本院。2004年2月發(fā)現(xiàn)全血細胞減低(具體不詳)，多次骨髓形態(tài)及骨髓病理結(jié)果顯示：增生減低，血小板少見。診斷為非重型再生障礙性貧血(NSAA)，予以環(huán)孢素口服，當時未輸注紅細胞和血小板。2014年6月，患者血常規(guī)出現(xiàn)明顯下降，2014年6月1日骨髓形態(tài)學顯示：增生降低，符合再生障礙性貧血，染色體核型正常。骨髓病理：造血組織約3%，可見紅系、粒系，網(wǎng)狀纖維(+/-)，此時需不定期輸注紅細胞和血小板，并繼續(xù)予以環(huán)孢素口服。因當時檢測方法的限制，患者沒有行骨髓衰竭性疾病的基因檢測。2014年8月復查血常規(guī)：白細胞(WBC)3.4×109L-1、血紅蛋白(Hb)73 g/L、血小板計數(shù)(PLT)28×109L-1。2016年起血常規(guī)較前進一步減低，血小板持續(xù)低于20×109L-1，2016年7月12日血常規(guī)顯示：WBC 2.22×109L-1、中性粒細胞(N)0.44×109L-1、Hb 86 g/L、PLT 11×109L-1；血型：AB+，診斷為重型AA(SAA，Ⅱ型)。2016年7月18日行白消安聯(lián)合環(huán)磷酰胺+氟達拉濱+兔抗人胸腺免疫球蛋白預處理，7月26日回輸無關(guān)供者全相合外周血干細胞(血型A+)142 mL，CD34+細胞6.8×106kg，移植物抗宿主病(GVHD)預防方案：環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及甲氨喋呤。移植后血常規(guī)提示三系穩(wěn)定增長，N植入時間17 d，血小板植入時間16 d，Hb植入時間20 d。2016年10月血常規(guī)顯示：WBC 5.35×109L-1、Hb 143 g/L、PLT 161×109L-1。2018年1月即移植后的第17個月開始出現(xiàn)Hb及紅細胞比積(HCT)升高，Hb最高198 g/L，HCT最高57.1%(圖1)，網(wǎng)織紅細胞絕對值正常。2018年3月17日鐵蛋白2 838 ng/mL(正常范圍30～400 ng/mL)。血清促紅細胞生成素濃度7.5 mU/mL(正常范圍3.7～19.4 mU/mL)、葉酸 8.01 ng/mL(正常范圍3.89～26.8 ng/mL)。血型為供者血型A+。直接抗人球蛋白試驗陰性。心電圖、胸部CT、心臟彩超、血氣分析均正常。造血干細胞移植術(shù)后嵌合狀態(tài)動態(tài)分析提示完全供者植入。骨髓形態(tài)顯示：增生活躍，粒系占50.0%，紅系占23.5%，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞6個，血小板成堆分布。骨髓病理顯示：三系造血細胞均可見，造血容積40%，含鐵血黃素沉積顯著增多。MPL W515、CALR、JAK2V617F、JAK2外顯子12/13突變均陰性。磁共振成像顯示：肝臟重度鐵沉積；脾臟、胰腺鐵沉積；心臟未見明確鐵沉積。2018年2月開始不規(guī)律靜脈放血治療及祛鐵治療至今，無明顯血栓栓塞等并發(fā)癥。

圖1 患者Hb和HCT隨時間變化的曲線圖

2 討 論

移植后PTE定義為Hb>170 g/L、HCT>50%(男性)或Hb>165 g/L、HCT>48%(女性)，腎移植后此現(xiàn)象的發(fā)生率為10%～15%，一般出現(xiàn)在移植后8～24個月,可能和男性、原腎的保留、吸煙、供腎動脈狹窄等有關(guān)。1/4的患者在發(fā)生PTE的2年內(nèi)可自發(fā)緩解，但仍有3/4的患者會持續(xù)存在數(shù)年[1]，具體發(fā)生機制并不明確[1-2]。

血液系統(tǒng)疾病行造血干細胞移植術(shù)后發(fā)生PTE并不多見。SOOJEONG等[3]在2006年報道了2例SAA患者行Allo-HSCT后發(fā)生PTE的患者，均為男性，主要的治療是規(guī)律放血。ANTONIOLI等[4]在2007年報道1例急性髓系白血病患者行自體造血干細胞移植后7年余發(fā)生真性PTE的個案，與其他所有病例報道的不同之處在于，該患者JAK2V617F基因突變陽性。AHMED等[5]在2011年報道了3例AA患者行Allo-HSCT后發(fā)生紅細胞增多的病例，3例均為男性患者，分別發(fā)生于移植后的42、44、43個月，均采用環(huán)孢素預防GVHD，促紅細胞生成素(EPO)水平分別為4.9、8.3、2.6 mU/mL，JAK2突變均為陰性。作者猜測可能是由于血清低水平的EPO反饋性促進EPO的生成增加從而出現(xiàn)外周血紅細胞的增多。這些均和作者報道的該例患者臨床特征類似：男、JAK2突變陰性、EPO水平正常。PTE發(fā)生原因尚不明確，部分學者認為可能和雄激素的分泌、環(huán)孢素的應用有關(guān)，但仍存在爭議，且這些都是在實體腫瘤即腎移植后PTE中的研究[6-7]，在血液系統(tǒng)疾病中未見具體的機制探討。ATILLA等[8]回顧性分析1989-2015年共945例惡性血液系統(tǒng)疾病行Allo-HSCT的患者，其中11例(4例急性髓系白血病、2例慢性髓性白血病、1例原發(fā)性骨髓纖維化、1例骨髓增生異常綜合征、2例陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、1例范克尼貧血)發(fā)生PTE，發(fā)生率為1.2%，PTE出現(xiàn)的中位時間是56.2個月(3～144個月)。所有患者均為男性，均排除引起繼發(fā)性紅細胞增多，如抽煙、高海拔地區(qū)的暴露、呼吸暫停綜合征等，且均接受了環(huán)孢素預防GVHD的發(fā)生。EPO中位水平17.1 mU/mL(13.4～19.1 mU/mL)。所有患者均沒有JAK2V617F突變，骨髓形態(tài)無骨髓增殖性腫瘤的特征，均無血栓栓塞等并發(fā)癥。這和此前AHMED等[5]報道的臨床特征類似。作者猜測的可能機制為：閉塞性細支氣管炎(BO)導致的缺氧誘導因子(HIF)通過增加EPO的生成從而促進紅細胞的增多，但尚需臨床病例的積累及驗證。作者對該例患者同樣接受環(huán)孢素預防GVHD，移植后并沒有出現(xiàn)BO等并發(fā)癥，排除了引起繼發(fā)性紅細胞增多的相關(guān)因素，也不了解供者是否合并血液系統(tǒng)疾病。

以上幾篇文獻均是回顧性分析，AYAS等[9]在2013年前瞻性地觀察了144例AA或范可尼貧血(FA)患者行Allo-HSCT后紅細胞的變化，有17例患者(女8例，男9例)發(fā)生了紅細胞增多，發(fā)生時間大概在移植后的1.5～2年，發(fā)生率為12%，這和之前報道的發(fā)生率略不一致，同時也首次出現(xiàn)了女性患者的報道。另外，KIBIROVA等[10]在2018年報道血液系統(tǒng)惡性疾病移植后PTE的發(fā)生率高達9%，血紅蛋白升高最明顯的原發(fā)病是AA。

總結(jié)所有文獻報道，目前血液系統(tǒng)疾病移植后PTE發(fā)生率為1%～12%，絕大多數(shù)是個案報道，隨訪時間最長的患者有5年余，這些報道的患者臨床特征相似：男性占多數(shù)，移植前基礎(chǔ)疾病為AA或FA的居多，移植方式為Allo-HSCT，有用環(huán)孢素預防GVHD，整體過程呈良性，血管栓塞性事件發(fā)生率極低，具體機制目前不明確，治療方式?jīng)]有統(tǒng)一，其中放血療法應用最廣泛，極個別病例有用阿司匹林預防血栓形成，文獻中并沒有提及這2種治療方案的優(yōu)劣。表1詳細展示了不同文獻報道的移植后PET患者的臨床特征。

表1 PTE患者臨床特征、治療及預后情況

目前國內(nèi)尚鮮見PTE的相關(guān)資料，本文報道了1例AA患者行Allo-HSCT后發(fā)生紅細胞增多癥的個案。該例患者的臨床表現(xiàn)、病程和國際上報道的類似，但具體機制尚不明確，整體病程呈良性過程，無血栓栓塞等并發(fā)癥。在治療方面，文獻提到的最多的是規(guī)律放血及阿司匹林預防血栓，無患者使用羥基脲、干擾素或JAK2抑制劑蘆可替尼的報道。本研究中的病例治療為單純放血療法，截至目前為止無并發(fā)癥發(fā)生，且無自發(fā)緩解的趨勢，在相關(guān)文獻中也未觀察到有自發(fā)緩解的趨勢。隨著此類患者被發(fā)現(xiàn)的越來越多，也為以后在臨床搜集此類病例并進行基礎(chǔ)方面的研究從而探討相關(guān)機制奠定基礎(chǔ)。