衛(wèi)建輝，翟哲民，王玉梅，李 敏，杜柳楊，喬 纖，煙海麗△

(1.河南省三門(mén)峽市中心醫(yī)院高血壓科，河南 三門(mén)峽 472000；2.三門(mén)峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 三門(mén)峽 472000)

難治性高血壓(RH)是臨床經(jīng)常遇到且診治十分棘手的一種高血壓疾病。RH患者血壓難以控制，長(zhǎng)期不達(dá)標(biāo)極易導(dǎo)致心臟、腦、腎臟、視網(wǎng)膜動(dòng)脈等靶器官損害，從而引起心、腦血管疾病的發(fā)生。而體位血壓異常也是臨床高血壓診治過(guò)程中常遇到的疾病。有研究表明，體位性低血壓(OH)或體位性高血壓(OHT)是無(wú)癥狀性腦卒中、暈厥和心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而早期診斷、精準(zhǔn)治療仍存在較大困難，心、腦血管事件發(fā)生率較高。目前，RH患者伴OHT、OH 的相關(guān)研究較少。本研究探討了RH患者伴OHT、OH的構(gòu)成比、血壓特點(diǎn)及與靶器官損害的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2018年1月至 2020年6月河南省三門(mén)峽市中心醫(yī)院高血壓科收治的住院并確診為RH患者190例，其中男101例，女89例；年齡18～65歲，平均(54.27±1.18)歲。對(duì)190 例 RH患者進(jìn)行臥、立位血壓測(cè)量，依據(jù)體位血壓情況分為OH組(55例)、OHT組(37例)、體位性正常血壓(ONT)組(98例)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合《赫爾辛基宣言》的基本原則。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～65 歲；(2)符合《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]及《難治性高血壓診斷治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中RH的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(3)意識(shí)清晰，活動(dòng)自如且可配合檢查；(4)對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡小于18歲或大于65歲；(2)不能完全配合臥、立坐位血壓測(cè)量；(3)患有急性嚴(yán)重腦卒伴語(yǔ)言、肢體功能障礙；(4)合并嚴(yán)重心臟瓣膜性疾病、肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等；(5)患有精神心理疾病不能配合。

1.2方法

1.2.1降壓治療 住院前OH、OHT組和ONT組患者服用的降壓藥種類(lèi)分別為二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑(C)+β受體阻滯劑(β)+噻嗪類(lèi)利尿劑(D)、C+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(A)+β+D和C+β+D，住院期間OH、OHT組和ONT組服用的降壓藥種類(lèi)分別為C+β+D+A+米多君+醛固酮拮抗劑、C+A+β+D+α受體阻滯劑+醛固酮拮抗劑和C+A+D+β+醛固酮拮抗劑+中樞作用藥物。

1.2.2血壓測(cè)量 選擇經(jīng)定期校準(zhǔn)的水銀血壓計(jì)，參照《中國(guó)血壓測(cè)量指南》[3]進(jìn)行血壓測(cè)量。血壓測(cè)量工作人員均經(jīng)嚴(yán)格、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)。測(cè)量前患者靜臥1 h于安靜狀態(tài)下測(cè)量并記錄左側(cè)臂肱動(dòng)脈血壓，記錄收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP)數(shù)值，在鹽負(fù)荷前、負(fù)荷結(jié)束時(shí)和口服呋塞米后第2天分別測(cè)量血壓，每次均需測(cè)量3遍，同一次血壓測(cè)量每遍間隔至少1 min以上，并分別計(jì)算平均值，計(jì)算平均動(dòng)脈壓。

1.2.3臥、立位血壓測(cè)量 3組患者均于每天上午07：00～10：00測(cè)量臥、立位血壓。首先讓患者處于平臥姿勢(shì)，安靜休息至少5 min后測(cè)定血壓值即為臥位血壓；讓患者由臥位轉(zhuǎn)為立位，站立后測(cè)量即刻(30 s)血壓和站立位2 min時(shí)的血壓，患者站立位血壓值為直立位后30 s和2 min測(cè)定值的平均值。測(cè)量血壓時(shí)血壓計(jì)仍需與心臟保持同一水平，在測(cè)量的同時(shí)記錄相應(yīng)心率。如患者在體位轉(zhuǎn)變時(shí)出現(xiàn)心悸、出汗、身體晃動(dòng)、眩暈、黑曚等影響測(cè)量時(shí)應(yīng)立即平躺，緩解癥狀。

1.2.424 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用北京斯坦德利醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀WBP-02型。測(cè)量時(shí)間從上午06：00～07：30至第2天上午06：00～07：30，袖帶置于患者左上臂，自動(dòng)充氣測(cè)量SBP、DBP，并同時(shí)記錄心率變化。設(shè)置為白天(06：00～21：59)為每 15分鐘測(cè)量記錄1次，夜間(22：00至次日05：59)為每30分鐘自動(dòng)測(cè)壓1次，自動(dòng)監(jiān)測(cè)24 h，監(jiān)測(cè)期間患者可正?；顒?dòng)，每小時(shí)區(qū)間有效讀數(shù)無(wú)缺漏，同時(shí)剔除SBP>260 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或小于70 mm Hg、DBP>150 mm Hg或小于40 mm Hg的數(shù)據(jù)，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的有效數(shù)據(jù)大于90%。觀察指標(biāo)：清醒2 h 內(nèi)SBP平均值，夜間睡眠時(shí)最低平均SBP，24 h、白晝、夜間平均SBP和平均DBP；并計(jì)算 24 h、白晝、夜間血壓標(biāo)準(zhǔn)差。

1.2.5體位性血壓異常的定義 體位性血壓異常采用美國(guó)自主神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)和美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)OH診斷標(biāo)準(zhǔn)，從臥位轉(zhuǎn)為立位3 min內(nèi)SBP下降大于或等于20 mm Hg和(或)DBP下降大于或等于10 mm Hg或在直立傾斜試驗(yàn)中至少 60°、3 min內(nèi)出現(xiàn)上述血壓變化，伴或不伴各種低灌注癥狀的臨床綜合征；(2)OHT診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者平臥后突然站立位后30 s和 2 min平均 SBP升高大于或等于20 mm Hg；(3)ONT診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)上述 OHT和OH表現(xiàn)者。

1.2.6靶器官損害的定義 高血壓靶器官損害包括左心室肥厚(LVH)和(或)左心室高電壓、腦卒中、眼底血管病變和腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)下降。心臟損害為超聲心動(dòng)圖檢查提示LVH。LVH 為左心室質(zhì)量指數(shù)大于或等于125 g/m2(男性)或大于或等于110 g/m2(女性)。腦部損害以頭顱磁共振或CT檢查符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用眼底鏡檢查視網(wǎng)膜動(dòng)脈病變?cè)u(píng)價(jià)眼底血管損害程度，按 Keith-Wagener和 Barker四級(jí)分類(lèi)法，Ⅰ～Ⅳ級(jí)均為高血壓性眼底病變。運(yùn)用腎臟疾病飲食調(diào)整公式計(jì)算eGFR：186.3×(血肌酐)-1.154×年齡-0.203×(0.742女性)。eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)定義為 eGFR 降低。

1.2.7實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 采集2組患者清晨空腹靜脈血，檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白(CRP)、同型半胱氨酸、腎功能兩項(xiàng)、血脂四項(xiàng)、血尿酸(BUA)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、N 端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、尿微量清蛋白(U-mALB)等。

1.2.8意外事件觀察 記錄3組患者檢查期間及其30 min后發(fā)生跌倒、暈厥等意外事件發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.13組構(gòu)成比與一般資料比較 190例患者中OH 55例，構(gòu)成比為28.95%，OHT 37例，構(gòu)成比為19.47%，ONT 98例，構(gòu)成比為51.58%；3組患者性別、年齡、體重、CRP、三酰甘油、BUA、空腹血糖、NT-proBNP、肌酐、U-mALB比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.23組患者治療前動(dòng)態(tài)血壓比較 OH組、OHT組患者治療前全天、白天、夜間SBP、DBP均明顯高于ONT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前動(dòng)態(tài)血壓比較

2.33組患者靶器官損害發(fā)生情況比較 OH組、OHT組患者腦、腎臟、心臟、視網(wǎng)膜動(dòng)脈損害發(fā)生率均明顯高于ONT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患者靶器官發(fā)生情況對(duì)比[n(%)]

2.43組患者住院前、住院中降壓藥種類(lèi)比較 3組患者住院中降壓藥種類(lèi)均明顯多于住院前降壓藥種類(lèi)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組患者住院前、住院中降壓藥種類(lèi)比較

2.53組患者治療后動(dòng)態(tài)血壓比較 OH組、OHT組、ONT3組患治療后全天、白天、夜間平均血壓基本達(dá)標(biāo)。見(jiàn)表5。

表5 3組患者治療后動(dòng)態(tài)血壓比較

2.6不同體位血壓與靶器官損傷關(guān)系的單因素logistic回歸模型分析 與ONT組比較，OHT組患者腦損傷發(fā)生率(100%)偏高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，OR值無(wú)法估計(jì)；發(fā)生心臟、腎臟、視網(wǎng)膜動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)分別為ONT組的10.415、4.308、11.040倍，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:1.351～80.291、1.221～15.196、1.434～85.004，P=0.024 5、0.023 2、0.021 1)；OH組患者發(fā)生腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)為ONT組的2.727倍，差異接近于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:0.966～7.702，P=0.058 2)；發(fā)生心臟、腎臟、視網(wǎng)膜動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)分別為ONT組的2.364、1.944、1.802倍，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:0.895～6.246、0.839～4.505、0.745～4.358，P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 不同體位血壓與靶器官損傷關(guān)系的單因素logistic回歸模型分析

3 討 論

RH是一種特殊類(lèi)型高血壓，也是一類(lèi)復(fù)雜的心血管癥候群，具有病程長(zhǎng)、血壓長(zhǎng)期較高且波動(dòng)較大、多合并靶器官損害、極易發(fā)生心腦血管事件、臨床治療困難大等特點(diǎn)。有研究表明，RH發(fā)生率為28.00%[5]。一項(xiàng)西班牙學(xué)者呼吸的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，真性RH患者LVH、左心室高電壓和左心房增大比例分別占57.10%和10.00%，U-mALB占 46.60%[6]。

RH與急性心肌梗死、腦梗死、腦出血、慢性腎臟疾病及死亡均密切相關(guān)，RH患者心腦血管事件發(fā)生率和病死率均較高，合并嚴(yán)重多靶器官損害，存在更高的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而OH或OHT是無(wú)癥狀性腦卒中、暈厥、意識(shí)喪失和心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)生率隨年齡等增加而升高。RH伴OH或OHT時(shí)必將增加發(fā)生靶器官損害或原有的靶器官損害進(jìn)一步加重。

RH的病因是多方面，但高鹽攝入、超重或肥胖、頸動(dòng)脈壓力反射功能下降及其他危險(xiǎn)因素則是血壓難以控制的重要原因之一。在此基礎(chǔ)上，機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)被激活及交感神經(jīng)活性過(guò)度增高后啟動(dòng)炎癥因子、氧化應(yīng)激過(guò)程，進(jìn)而明顯促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，加重血管結(jié)構(gòu)和功能異常，從而難以控制升高的血壓。有研究表明，交感神經(jīng)及RAAS活性增強(qiáng)及持續(xù)存在是RH的重要發(fā)病機(jī)制之一[7]，尤其是腎臟在RH發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。腎臟交感神經(jīng)過(guò)度激活增強(qiáng)了中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，使全身交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，腎上腺素釋放增加，從而引起腎臟、心臟、腦和血管等結(jié)構(gòu)和功能改變，從而導(dǎo)致高血壓的維持和進(jìn)展。同時(shí)，腎交感神經(jīng)通過(guò)刺激傳出和傳人神經(jīng)使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，產(chǎn)生和分泌大量去甲腎上腺素，導(dǎo)致機(jī)體水、鈉潴留，腎動(dòng)脈收縮，腎血流量減少，進(jìn)而激活腎臟和全身RAAS系統(tǒng)，使血壓升高[8]，且進(jìn)一步激活RAAS系統(tǒng)。這一過(guò)程加劇了血壓長(zhǎng)期升高，共同參與了RH的維持與進(jìn)展。

有研究表明，我國(guó)高血壓患者中OHT比例為4.20%，一般表現(xiàn)為DBP升高且波動(dòng)較大，部分可伴心慌、出汗、疲倦等，大多數(shù)患者是在體檢或偶然情況下發(fā)現(xiàn)、確診的。OHT多見(jiàn)于長(zhǎng)期高血壓人群，尤其是老年高血壓患者，發(fā)病機(jī)制可能與患者自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)被過(guò)度激活，血壓一過(guò)性升高可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、高血壓靶器官損害及隱匿性腦梗死等[9-10]。柳欣[11]研究表明，OH 發(fā)病率為6.00%～35.00%，與年齡和某些并發(fā)癥相關(guān)，并且與血壓升高顯著相關(guān)。THOMAS等[12]研究表明，2 781例平均年齡18歲青少年中OHT和OH患病率分別為26.6%、16.2%。

本研究結(jié)果顯示，190例患者中OH 55例，構(gòu)成比為28.95%，OHT 37例，構(gòu)成比為19.47%，ONT 98例，構(gòu)成比為51.58%，OH構(gòu)成比高于OHT，OHT、OH構(gòu)成比均低于ONT。與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似[13]。RH患者長(zhǎng)期處于血壓非達(dá)標(biāo)狀態(tài)，且血壓不平穩(wěn)，特征性動(dòng)態(tài)血壓改變與多種病因、發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜等因素密切相關(guān)，也是出現(xiàn)多個(gè)靶器官損害的重要原因。本研究結(jié)果顯示，OH、OHT組患者治療前全天、白天、夜間SBP、DBP均明顯高于ONT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各組患者平均血壓晝夜節(jié)律均消失，多表現(xiàn)為非杓型、超杓型，極小部分為反杓型。與既往研究結(jié)果一致[14]。

RH不僅具有血壓頑固性的特點(diǎn)，并且易合并靶器官損害，具有心臟、腦血管和腎臟疾病患病率增加的特點(diǎn)[15]。RH患者因血壓長(zhǎng)期未達(dá)標(biāo)，靶器官損害往往進(jìn)展較快，當(dāng)伴OH或OHT時(shí)更易導(dǎo)致靶器官損害，甚至加重原有的靶器官損害。本研究結(jié)果顯示，RH伴OHT或OH時(shí)幾乎沒(méi)有單個(gè)靶器官損傷，一般均是合并2個(gè)或以上靶器官損傷，包括腦、心臟、腎臟、眼底血管等，腦、心臟損害發(fā)生率更高，但各個(gè)靶器官損害程度有差異。RH伴OHT或OH時(shí)由于本身的病因不明確、作用機(jī)制復(fù)雜及OHT和OH發(fā)病機(jī)制的特殊性等因素更易促使靶器官損傷和(或)功能減退。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，OH、OHT組患者腦、腎臟、心臟、視網(wǎng)膜動(dòng)脈損害發(fā)生率均明顯高于ONT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且3組患者各個(gè)靶器官損害發(fā)生率均較高，提示RH患者多個(gè)靶器官損害，伴OHT或OH時(shí)靶器官損害更明顯，往往是2個(gè)以上靶器官損害，具體表現(xiàn)為腦梗死(腔隙性腦梗死、腦干梗死)、冠心病 缺血性心臟病、心力衰竭、腎功能不全、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化(Ⅰ～Ⅳ級(jí))等。與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[16-17]。當(dāng)發(fā)生OHT或OH時(shí)人體原有正常心血管生理狀態(tài)發(fā)生短暫性、反復(fù)性改變，激活機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)，促使分布于心臟、腎臟的交感神經(jīng)興奮顯著增加，進(jìn)而導(dǎo)致心臟、腎臟損害。有研究表明，OHT與無(wú)癥狀性腦缺血、腦梗死、心臟病、慢性腎臟病變密切相關(guān)，OHT 或OH引起交感神經(jīng)活性升高，導(dǎo)致血壓變異性增大，患者長(zhǎng)期處于此種狀態(tài)易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，促進(jìn)高血壓進(jìn)一步發(fā)展，也是出現(xiàn)靶器官損害的重要因素。

RH患者血壓長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)是臨床實(shí)踐的目標(biāo)，但也是十分棘手的難點(diǎn)之一，而RH患者血壓長(zhǎng)期未達(dá)標(biāo)是導(dǎo)致靶器官損傷或加重的重要原因，因此，科學(xué)且有效的降壓方案的選擇至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，3組患者住院中降壓藥種類(lèi)均明顯多于住院前降壓藥種類(lèi)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，充分分析后認(rèn)為，RH患者住院前血壓控制不佳與原降壓方案密切相關(guān)，經(jīng)綜合評(píng)估進(jìn)一步優(yōu)化和(或)制定個(gè)體化降壓方案后血壓均可達(dá)標(biāo)。本研究3組患者經(jīng)調(diào)整降壓方案治療后血壓均基本達(dá)標(biāo)，且OH組患者脈壓較調(diào)整降壓方案前略有減少，可能與影響體位血壓因素的改變或減少等相關(guān)，具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

本研究不同體位血壓與靶器官損傷關(guān)系的單因素logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，與ONT組比較，OHT組患者腦損傷發(fā)生率(100%)偏高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，OR值無(wú)法估計(jì)；OH組發(fā)生腦損傷風(fēng)險(xiǎn)為ONT組的2.727倍，差異接近于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:0.966～7.702，P=0.058 2)；與ONT組比較，OHT組患者心臟損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為其10.415倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:1.351～80.291，P<0.05)，OH組發(fā)生心臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)為ONT組的2.364 倍，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:0.895～6.246，P>0.05)；與ONT組比較，OHT組患者腎臟損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為其4.308倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:1.221～15.196，P=0.023 2)，OH組發(fā)生腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)為ONT組的1.944倍，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:0.839～4.505，P>0.05)；與ONT組比較，OHT組患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為其11.040倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:1.434～85.004，P=0.023 2)，OH組患者發(fā)生視網(wǎng)膜動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)為ONT組的1.802倍，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:0.745～4.358，P>0.05)?？傊?，與ONT組比較，OHT組患者心臟、腎臟、視網(wǎng)膜動(dòng)脈損傷更為顯著，與其特殊的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，RH診治過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)體位血壓的準(zhǔn)確測(cè)量和及早進(jìn)行靶器官功能評(píng)估，早期進(jìn)行干預(yù)有助于降低或避免發(fā)生心腦血管事件。

綜上所述，臨床實(shí)踐中需高度重視RH患者伴OH或OHT，伴OHT時(shí)靶器官損害更普遍、更嚴(yán)重。因此，加強(qiáng)RH伴OH或OHT患者血壓達(dá)標(biāo)和保護(hù)靶器官至關(guān)重要。由于本研究樣本量較少，且為單個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究結(jié)果，可能存在不足、局限性，故需大樣本量、多中心進(jìn)一步研究以明確其之間的關(guān)系，以及深層次的發(fā)病機(jī)制。