程月召，薛昀

1.河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

肝動脈化療栓塞術（TACE）為肝癌介入治療的主要方法之一，是目前肝癌非手術療法中的首選方法,它有許多獨特的優(yōu)點,如創(chuàng)傷小、超選擇藥物灌注、局部藥物濃度高，但也可能出現(xiàn)栓塞后綜合征等不良反應［1］。本文通過分析患者術后發(fā)熱的原因，常見不合理用藥原因，探討肝癌TACE 術后藥學監(jiān)護，以利于臨床藥師的臨床藥學工作，確保用藥安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年6 月至2019 年12 月河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃科住院且進行肝癌TACE 患者45 例，其中男性患者36 例，年齡為（58.77±8.63）歲。女性患者的9 例，年齡為（57.89±8.66）歲，其中伴有乙肝的36 例，丙肝5 例，伴2 型糖尿病10 例。

1.2 入選標準

納入標準：（1）經(jīng)影像學或細胞學檢查明確診斷為肝臟腫瘤；（2）接受TACE 術治療；（3）臨床資料記錄完成、準確。排除標準：（1）非介入治療；（2）同一患者多次介入治療者，只選取其中一次；（3）伴有嚴重臟器功能不全者［2］。

1.3 統(tǒng)計學方法

對患者的一般情況及介入術后患者的用藥情況采用EXCEL 進行統(tǒng)計，對TACE 術后引起發(fā)熱的原因采用SPSS 22.0 進行二項logistic 回歸。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 肝癌TACE 術后發(fā)熱原因的分析

2.1 單因素分析

本研究中TACE 術后發(fā)熱的有27 例，發(fā)熱大于2 d 的有16 例，發(fā)熱時最高體溫超過38.5 ℃的有13例。單因素分析結果顯示，術前感染性發(fā)熱，術后CRP 和肝功指標ALT、AST、ALP 升高為肝癌TACE術后患者發(fā)熱的影響因素（P<0.05），結果見表1。

表1 肝癌TACE術后發(fā)熱的單因素分析

2.2 多因素分析

以TACE 術后發(fā)熱與否作為因變量Y（否=0，是=1），將術前感染性發(fā)熱（否=0，是=1）、術后CRP 升高、術后ALT 升高、術后AST 升高、術后ALP 升高（術后CRP、ALT、AST、ALP 是否升高均賦值為：否=0；1-99=1，≥100=2）作為自變量，采用二項logistic 回歸分析，結果提示術后CRP、AST、ALP 升高，與TACE 術后患者體溫的升高有關聯(lián)性（P<0.05）。CRP 的升高與TACE 術后癌細胞壞死程度有關，而AST、ALP 的升高與術后肝細胞的損傷有關。研究結果反映出，TACE 術后患者發(fā)熱與否，與術后癌細胞壞死程度密切相關，與肝細胞受損程度也有一定關系。此外，研究中，WBC、NEUT%未顯示出與術后是否發(fā)熱密切相關，所以術后發(fā)熱與是否有感染，兩者并非密切相關。具體結果見表2。

表2 發(fā)熱影響因素的二項logistic回歸分析

2.3 藥物應用

2.3.1 抗菌藥物的預防應用選取病例中使用抗感染藥物的有38 例，其中治療應用抗菌藥物的25 例，預防應用抗菌藥物的13 例，對13 例預防用藥合理性進行點評，結果見表3 和表4。研究中預防使用抗菌藥物以左氧氟沙星最多，其次為頭孢類、廣譜青霉素+酶抑制劑?！犊咕幬锱R床指導原則》（2015 版）肝癌TACE 術預防用抗菌藥物推薦為第一、二代頭孢類（或聯(lián)用甲硝唑），建議用藥不超過24 h［3］。同時鑒于我國大腸埃希菌對左氧氟沙星的耐藥率高，喹諾酮類一般不做為圍手術期預防用藥。由此可知，預防應用左氧氟沙星不適宜，同時有3 例用藥超過24 h。對于應用頭孢替安的患者雖選藥合理，但應用4 d，用藥超過24 h。應用其它抗菌藥物有三代頭孢、氧頭孢烯類及廣譜青霉素+酶抑制劑，其選藥不適宜，同時其應用均超過24 h。

表3 預防用抗菌藥物使用情況

表4 預防用抗菌藥物不合理原因

2.3.2 退熱藥的應用本研究中，27 例發(fā)熱患者應用新癀片退熱的患者有14 例，約占51.85%，其中肝功能child-pugh B 級者有7 例，占應用新癀片的50%。新癀片為含西藥成分的中成藥，其含有吲哚美辛6.8 mg/片，按其2 片/次的服用劑量，每次約服用吲哚美辛13.6 mg，超過了吲哚美辛退熱的用量（6.25～12.5 mg）。此外，新癀片禁用于肝功能不全者。對于肝癌TACE 術后，肝功能child-pugh B級或C 級者不宜使用新癀片。肝功能不全者使用新癀片有可能使肝功能進一步受損，或?qū)τ谐鲅獌A向的患者造成胃腸出血等不良反應。在臨床藥學工作中，臨床藥師對肝功能不全患者的用藥應加強藥學監(jiān)護。

2.3.3 止吐藥與質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）的應用肝癌TACE 術由于化療藥物（如多柔比星、表柔比星、順鉑等）的使用，常引起患者惡心、嘔吐等術后不適?！吨袊渭毎┙?jīng)動脈化療栓塞治療臨床實踐指南》（2018 版），術后常規(guī)處理，給予患者止吐治療，同時為預防應激性潰瘍可給予抑酸治療，止吐治療推薦3～5 d，抑酸治療推薦為3 d，對有出血傾向的患者可以治療性應用PPIs［4］。本研究中患者應用5-HT3受體拮抗劑為主，有嘔吐發(fā)生時加用甲氧氯普胺治療。該治療方案符合《腫瘤藥物治療相關惡心嘔吐防治中國專家共識》（2019 年版）中低致吐性方案所致惡心嘔吐的預防的推薦。在應用托烷司瓊進行止吐的37 例患者中超療程的有4 例，約占10.81%，未按說明書推薦及時改為口服給藥的13 例，約占35.14%。應用PPIs 的患者中，不合理用藥主要為注射用艾司奧美拉唑超療程用藥。具體見表5。

表5 止吐藥與PPIs的不合理原因

2.3.4 保肝藥的應用肝癌TACE 術后為預防化療藥對肝細胞的損傷，常給予保肝藥以保護肝功，《中國肝癌細胞動脈化療栓塞治療臨床實踐》（2018 版）術后常規(guī)處理，推薦保肝治療3～5 d。王赫等［5］對比三種保肝藥對中晚期肝癌TACE 術后的保肝療效后發(fā)現(xiàn)，抗炎類及解毒類保肝藥對早期轉(zhuǎn)氨酶恢復優(yōu)于膜穩(wěn)定類保肝藥，但對改善肝功能損傷的長期療效差異無統(tǒng)計學意義。本研究中保肝藥應用最多的為具有抗炎保肝作用的甘草酸制劑，其中復方甘草酸苷35 例，約占77.78%，異甘草酸鎂11 例，約占24.44%；其次為具有保肝解毒作用的還原性谷胱甘肽31 例，約占68.89%。保肝藥使用天數(shù)平均為6.8 d，其中超過推薦天數(shù)上限的有20 例，約占44.44%。保肝藥超量使用的有8 例，約占17.78%，其中主要為復方二氯醋酸二異丙胺注射液，靜脈滴注用量為160 mg，1 次/d，不符合說明書推薦40～80 mg，1～2 次/d 的使用方法。對于預防性應用保肝藥超過推薦療程的，臨床藥師應根據(jù)患者的肝功情況與保肝藥的作用特點，給予合理用藥的建議。對于治療性應用保肝藥超推薦療程的應視患者肝功恢復情況而定，不宜均歸為超療程用藥。對于保肝藥超劑量使用的，臨床藥師應積極給予藥師意見，進行用藥干預，同時加強藥學監(jiān)護，預防不良反應的發(fā)生。

保肝藥的聯(lián)用，本研究中單用的12 例，約占26.67%，兩種保肝藥聯(lián)用的30 例，約占66.67%，三種保肝聯(lián)用的3 例，約占6.67%?！陡闻K炎癥及其防治專家共識》推薦保肝藥的聯(lián)用以兩種為宜，最多不超過三種［6］。本研究中保肝藥的聯(lián)用以兩種聯(lián)用居多，沒有超過三種聯(lián)用的，基本符合共識的推薦。

2.3.5 中醫(yī)藥的應用肝癌屬于中醫(yī)“癥積”“瘕聚”“黃疸”“鼓脹”等范疇。肝癌TACE 術后常為本虛標實的病機，“本虛”表現(xiàn)為氣血陰陽的虧虛，主要為脾胃氣虛，肝氣上逆；標實主要為“血瘀”“濕熱”“濕濁”等［7］。中醫(yī)藥在治療方面有其獨特的優(yōu)勢，陳楊等［8］研究發(fā)現(xiàn)：中藥聯(lián)合TACE 治療可提高中晚期肝癌（BCLC 分期為C 期）患者的生存率和生存時間。劉嘉敏［9］研究發(fā)現(xiàn)：應用中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌可有效提高肝癌患者近期及遠期生存率，改善患者生存質(zhì)量。肝癌TACE 術后常用中藥前十名依次為茯苓、白術、白芍、甘草、柴胡、陳皮、麥芽、雞內(nèi)金、炮山甲、當歸。按中藥分類而言，常用中藥類別依次為補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血藥、平肝熄風藥等。本研究中常用的經(jīng)典方劑有逍遙散、加味逍遙散、小柴胡湯、枳實消痞丸、五苓散、四君子湯等，其治法以補脾化濕、疏肝理氣、益氣養(yǎng)血、活血化瘀、消食導滯等為主，與肝癌TACE 術后本虛標實的基本病機是一致的。林恒紅［10］研究發(fā)現(xiàn)：肝癌TACE 術后，濕熱蘊結證、脾氣虛弱證增加，TACE 術后常配伍健脾益氣，清熱化濕類中藥，而本研究中肝癌TACE 術后，補虛藥、利水滲濕、清熱藥應用較多與其研究結果相一致。肝癌TACE 術后常用有毒性的中藥有蜈蚣、全蝎、土鱉蟲、水蛭等。在應用此類藥物治療時，中藥臨床藥師應加強用藥監(jiān)護，一則建議醫(yī)師應用時不宜超過藥典用量，二則監(jiān)護患者應用蜈蚣、全蝎、土鱉蟲等中藥時有無皮膚紅疹、瘙癢等過敏反應，有無頭暈、頭痛、惡心、心慌等其他不適。此外，在應用中醫(yī)藥時還應監(jiān)護患者的肝腎功能，從而確保用藥安全。

3 討論

《中國肝癌細胞動脈化療栓塞治療臨床實踐》（2018 版）指出患者TACE 術后發(fā)熱是由癌細胞壞死引起的。本研究經(jīng)單因素分析、二項logistic 回歸分析，肝癌TACE 術后發(fā)熱除與癌細胞壞死有關外，與化療藥物引起的肝細胞受損也有一定關系。同時，研究發(fā)現(xiàn)WBC、NEUT%、PCT 升高并非發(fā)熱的危險因素，提示TACE 術后發(fā)熱與術后感染并非密切相關。發(fā)熱為肝癌TACE 術后的常見癥狀，不能單純依據(jù)發(fā)熱與否判斷患者有無感染，還應結合其他臨床癥狀和相關檢查從整體進行判斷。李洵儀、夏海娜等［11-12］研究發(fā)現(xiàn)：肝癌TACE 術后感染的影響因素主要為手術時間>180 min、侵入性操作、術前ALB 水平≤30 g/L、術中出血量≥500 mL、年齡>60 歲、住院時間≥21 d、傷口疼痛明顯等。李紅杰等［13］研究發(fā)現(xiàn)肝癌介入術后發(fā)生的感染以肺部、腹部為主，病原菌以大腸埃希菌為主，應用抗菌藥物進行抗感染治療應結合患者感染的部位及病原學檢測的結果合理的應用抗菌藥物。

肝癌TACE 術后，為了預防術后綜合征常給予止吐、預防應激性潰瘍、保肝及對癥治療。術后常用的藥物有保肝藥、止吐藥和PPIs，對發(fā)熱的患者加用退熱藥等。在圍術期預防感染用藥中常見的不合理用藥有選藥不適宜，《抗菌藥物臨床合理應用指南》（2015 版）指出肝癌TACE 術預防用抗菌藥物為一、二代頭孢菌素±甲硝唑，而本研究中選用的抗菌藥物有喹諾酮類、第三代頭孢類或廣譜青霉素+酶抑制劑。用藥時間推薦不超過24 h，而預防用抗菌藥物的病例中超24 h 用藥的約占76.92%。止吐藥的不合理用藥主要為托烷司瓊未按要求及時改為口服給藥及超療程用藥。PPIs 的不合理應用主要為注射用艾司奧美拉唑超療程用藥。退熱藥的不合理用藥主要為新癀片用于肝功能不全的患者，而該藥明確規(guī)定禁用于肝腎功能不全的患者。保肝藥的不合理用藥主要為復方二氯醋酸二異丙胺超劑量用藥。臨床藥師應針對常見的不合理用藥原因加強醫(yī)囑審核和藥學干預，以確保用藥安全。同時，在應用中藥湯劑時對是否存在配伍禁忌，是否有毒性中藥超劑量應用予以重視，加強藥學監(jiān)護。

藥學監(jiān)護應遵循個體化的原則，根據(jù)患者病情及用藥特點，從合理用藥、藥物咨詢、用藥指導等方面實施。藥學監(jiān)護主要目的是保證患者用藥的安全、有效［14］。肝癌介入術后的藥學監(jiān)護也應遵循個體化的原則，主要從療效監(jiān)護與安全性監(jiān)護兩方面進行。療效監(jiān)護，主要監(jiān)護患者用藥是否合理，用藥后是否達到預期治療目的。監(jiān)護患者用藥合理性，應用針對常見用藥不合理原因給予重點關注［15］。安全性監(jiān)護即藥物不良反應的監(jiān)護，對于靜脈用藥，首先監(jiān)護輸注部位有無腫脹、疼痛、靜脈炎等不適；其次根據(jù)藥物可能引起的不良反應給予重點監(jiān)護，如應用甘草酸制劑期間有無顏面潮紅，血壓升高、浮腫等不適；應用PPIs 有無頭暈、失眠、腹瀉、肌肉疼痛等不適。對于口服用藥尤其是中藥湯劑，要監(jiān)護患者服用中藥方劑期間有無胃腸反應如腹脹、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，對服用含有毒性中藥的方劑，對毒性中藥可能引起的毒副作用應加強監(jiān)護；對于動物類中藥除監(jiān)護患者有無胃腸道不適外還應監(jiān)護患者有無皮疹、皮膚瘙癢等過敏反應?？傊?，保證患者用藥安全，是臨床藥師參與臨床工作的重點之一。