沈 瑤,周 琰

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是指在妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，臨床表現(xiàn)為血糖水平升高，但未達(dá)到糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)[1]。由于GDM與妊娠期的合并癥具有密切聯(lián)系，尤其合并糖尿病微血管病變，是糖尿病患者特異性的損傷，常見的微血管病變是糖尿病腎病(DN)，用常規(guī)的檢測方法難以診斷，并且常常被延誤診斷，從而影響醫(yī)生對病情的判斷[2]。因此，早期判斷GDM患者發(fā)生腎病，對于改善GDM預(yù)后具有重要的臨床價值?？扇苄阅[瘤壞死因子受體Ⅱ(sTNFR-Ⅱ)對機(jī)體的炎癥和妊娠過程具有調(diào)節(jié)作用[3]；成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF-21)和可溶性血紅蛋白清道夫受體(sCD163)在機(jī)體代謝過程、糖尿病的形成過程中具有重要作用[4-5]，但其是否在診斷早期GDM腎病中發(fā)揮作用仍不清楚。本研究通過聯(lián)合sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163檢測觀察其在早期診斷GDM患者發(fā)生胃病中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2020年6月在本院確診為GDM的116例患者作為GDM組，年齡23～39歲，平均(29.27±5.87)歲；孕周24～28周，平均(26.46±0.75)周；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.27±0.65)kg/m2；初產(chǎn)婦68例，經(jīng)產(chǎn)婦48例。選擇同期在本院行產(chǎn)檢的健康妊娠期女性65例作為健康對照組，年齡22～39歲，平均(29.28±6.18)歲；孕周24～28周，平均(26.25±0.65)周；BMI為(23.51±0.58)kg/m2；初產(chǎn)婦36例，經(jīng)產(chǎn)婦29例。所有患者均簽署知情同意書，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺部感染、哮喘等炎癥性疾??；免疫性和血液性疾??；精神性疾病和智力障礙；孕前有糖尿病和腎損傷；高血壓、冠心病、高血脂和慢性肝炎等慢性疾病。兩組年齡、孕周和BMI等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)GDM的診斷指南，試驗前3 d開始正常飲食，在禁食8 h后，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗，在5 min內(nèi)口服葡萄糖水300 mL，含75 g葡萄糖。在口服第一口葡萄糖水開始計時，分別采集空腹、1 h、2 h靜脈血測定葡萄糖水平。只要符合空腹血糖≥5.1 mmol/L；餐后1 h血糖≥10 mmol/L；餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L中的任何一項即可診斷為GDM。

1.2.2分組 根據(jù)患者的尿蛋白排泄率(UAER)將患者分為單純GDM組(UAER<20 μg/min，43例)，早期DN組(UAER 20～200 μg/min，36例)和臨床DN組(UAER>200 μg/min，37例)。根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平將患者分為<5.5%組(70例)、5.5%～6.5%組(22例)和>6.5%組(24例)。

1.2.3血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的檢測 患者入院后抽取肘靜脈血約5 mL，在室溫下靜置約20 min，然后采用3 000 r/min的離心機(jī)離心10 min，離心半徑為15 cm，取上清液約3 mL，放置于-80 ℃的冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平，所有試劑盒采用R&D公司產(chǎn)品，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.2.4觀察指標(biāo) 比較GDM組和健康對照組的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平，GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與HbA1c和腎病的關(guān)系，以及其在診斷早期腎病的效能。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的比較 GDM組的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平較健康對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平的比較

2.2GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與HbA1c的關(guān)系 GDM組的血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平隨著HbA1c水平的升高而升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 GDM患者血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與HbA1c的關(guān)系

2.3血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與發(fā)生DN的關(guān)系 臨床DN組血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平明顯高于早期DN組和單純GDM組，而早期DN組血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平明顯高于單純GDM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與發(fā)生DN的關(guān)系

2.4血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平診斷GDM早期發(fā)生腎病的效能 3項指標(biāo)聯(lián)合檢測的靈敏度為97.2%，特異度為93.0%，ROC曲線下面積(AUC)為0.977，其AUC明顯優(yōu)于sTNFR-Ⅱ(Z=3.291，P<0.01)、FGF-21(Z=3.054，P<0.01)和sCD163(Z=2.837，P<0.01)單項指標(biāo)，而sTNFR-Ⅱ、FGF-21、sCD163單項指標(biāo)的AUC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4、圖1。

表4 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平在診斷早期腎病的效能

圖1 血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平在診斷早期腎病的ROC曲線分析

3 討 論

GDM是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥之一，其主要的臨床特征為胰島素抵抗和亞臨床炎癥，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終可能引起GDM腎病，其也是不良妊娠結(jié)局的重要危險因素，因此早期的診斷和干預(yù)對于降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率具有重要臨床意義。

腫瘤壞死因子(TNF)-α能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子引起炎性反應(yīng)，其需要與靶細(xì)胞膜上的受體TNFR1或者TNFR2結(jié)合后發(fā)生生物效應(yīng)。近年來的研究顯示，正常腎臟組織可以表達(dá)少量的TNFR2，在病理狀態(tài)下腎小球、腎小管和系膜細(xì)胞表達(dá)TNFR2明顯增加，并且隨著腎病嚴(yán)重程度的增加而增加[6]。本研究顯示，GDM患者血清sTNFR-Ⅱ水平明顯高于健康對照組，并且發(fā)現(xiàn)隨著HbA1c水平和腎病嚴(yán)重程度的增加血清sTNFR-Ⅱ水平出現(xiàn)明顯升高，說明血清sTNFR-Ⅱ水平與GDM嚴(yán)重程度具有明顯關(guān)系，且與是否發(fā)生腎病相關(guān)。現(xiàn)有研究顯示，妊娠期女性sTNFR-Ⅱ水平明顯高于非妊娠期健康女性，并且隨著孕期的增加，血清sTNFR-Ⅱ水平明顯升高[7]，而在DN的研究中顯示，腎小管、腎小球和腎小球系膜細(xì)胞出現(xiàn)sTNFR-Ⅱ水平明顯升高，并且隨著DN嚴(yán)重程度的增加明顯升高，STNFR-Ⅱ是微量蛋白尿進(jìn)展的獨立預(yù)測指標(biāo)[8]。sTNFR-Ⅱ水平在GDM合并腎病中的研究較少，本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清sTNFR-Ⅱ水平=1.71 μg/L時，診斷GDM患者早期發(fā)生腎病的靈敏度為75.0%，特異度為79.1%，而AUC為0.800，說明在診斷GDM早期發(fā)生腎病方面具有較高的診斷效能。sTNFR-Ⅱ在腎病發(fā)生中的作用機(jī)制仍不清楚，sTNFR-Ⅱ水平升高是一種保護(hù)機(jī)制，能夠與游離的TNF-α結(jié)合并發(fā)揮中和作用，從而抑制TNF-α發(fā)揮多種生物學(xué)功能。

FGF-21是定位在19號染色體，由209個氨基酸組成的細(xì)胞因子，在肝臟、腎臟和胰腺等臟器中均有表達(dá)，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝和胰島β細(xì)胞的功能，提高機(jī)體對脂肪和葡萄糖的攝取作用，減少機(jī)體脂肪的堆積[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM組FGF-21水平明顯高于健康對照組，并且發(fā)現(xiàn)其隨著HbA1c水平的升高而升高，說明血清FGF-21水平與GDM具有明顯的相關(guān)性。在GDM的研究中發(fā)現(xiàn)，血清FGF-21水平與GDM和產(chǎn)后代謝異常具有明顯的相關(guān)性，并且與空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗呈正相關(guān)，經(jīng)過多元回歸發(fā)現(xiàn)，空腹血糖是影響FGF-21的重要因素[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床DN組血清FGF-21水平明顯高于單純GDM組和早期DN組，說明血清FGF-21水平與GDM腎病具有重要的聯(lián)系。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清FGF-21=256.74 μg/L時，其診斷早期DN的靈敏度為94.4%，特異度為65.1%，AUC為0.827，說明血清FGF-21水平在診斷早期DN方面具有較高的診斷效能，可能與血清FGF-21主要由腎臟排泄，而當(dāng)腎臟受到損傷，對FGF-21的排泄明顯減少，致使血清中的FGF-21水平升高有關(guān)[13]，也有學(xué)者認(rèn)為FGF-21具有改善胰島素抵抗的作用[14]，故GDM發(fā)生DN時血清FGF-21水平升高是一種代償性升高。

sCD163是清道夫超家族成員，富含半胱氨酸，常常在單核-巨噬細(xì)胞膜上被發(fā)現(xiàn)，在炎癥刺激下，在細(xì)胞膜上可以表現(xiàn)為兩種模式，一種為單核-巨噬細(xì)胞膜上的跨膜大分子，另一種是以可溶的形式存在于血漿或者組織液中的sCD163，是在炎癥或者糖尿病等刺激下，細(xì)胞膜上的CD163脫落形成[15]。sCD163是一種重要的炎癥因子，反映巨噬細(xì)胞活化程度的指標(biāo)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，DN為慢性炎癥性疾病，多種細(xì)胞因子參與DN的發(fā)生、發(fā)展，sCD163在抗炎的過程中發(fā)揮重要作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM組血清sCD163水平明顯高于健康對照組，并且隨著HbA1c水平的升高而升高，說明血清sCD163參與了GDM的發(fā)生、發(fā)展，與文獻(xiàn)報道血清sCD163與GDM具有明顯相關(guān)性一致[17]。現(xiàn)有研究顯示，糖尿病患者血清sCD163水平明顯高于健康者，并且發(fā)現(xiàn)血清sCD163水平與腎病具有一定的聯(lián)系，動態(tài)監(jiān)測sCD163水平可以反映腎病的嚴(yán)重程度，對早期診斷DN具有一定的臨床價值[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清sCD163=55.05 mg/mL時，其診斷早期DN的靈敏度為80.6%，特異度為76.7%，AUC為0.842，說明血清sCD163水平在診斷GDM早期發(fā)生腎病方面具有較高的診斷效能。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平對GDM診斷早期發(fā)生腎病具有更高的診斷效能，明顯高于單項指標(biāo)的診斷效能，說明這3項指標(biāo)之間可能存在一定的聯(lián)系，而三者能夠更全面地反映GDM的嚴(yán)重程度和早期預(yù)測DN的發(fā)生。

總之，血清sTNFR-Ⅱ、FGF-21和sCD163水平與GDM嚴(yán)重程度和腎病具有密切聯(lián)系，在早期GDM腎病方面具有較高的診斷效能。