倪爽，徐蓮薇

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院婦科，上海 200032）

更年期是每個(gè)女性必經(jīng)的生理階段，該階段部分女性記憶能力明顯減退，臨床研究數(shù)據(jù)表明約58.9%的更年期女性存在記憶能力的減退，患有更年期綜合征的女性多伴有前瞻記憶的明顯減退[1]。人的記憶能力與年齡密切相關(guān)，隨著年齡的增長多伴隨著記憶能力的減退，由于雌激素對(duì)女性認(rèn)知功能具有多重保護(hù)，因此女性絕經(jīng)后，體內(nèi)雌激素水平急劇下降，會(huì)進(jìn)一步加重記憶力的減退[2]。記憶力下降是認(rèn)知功能下降的主要表現(xiàn)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥（AD）女性患者數(shù)量是男性的2倍以上[3]，且其發(fā)生與絕經(jīng)后雌激素水平下降相關(guān)。因此對(duì)更年期記憶能力下降的患者需引起足夠的重視并給與積極治療與評(píng)估，以期能夠降低AD的發(fā)病。

本研究在調(diào)更湯前期治療更年期綜合征的基礎(chǔ)上[4-5]，旨在進(jìn)一步觀察該方對(duì)更年期女性記憶能力的改善情況，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 研究方法

1.1 倫理要求 本研究在正式入組前，已經(jīng)通過了上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理審查，倫理批件號(hào)：2019LCSY014。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）參照羅頌平主編的《中醫(yī)婦科學(xué)》中“絕經(jīng)前后諸證”中婦女在絕經(jīng)前后出現(xiàn)烘熱汗出，煩躁易怒，頭暈心慌，健忘等絕經(jīng)有關(guān)的癥狀。2）參照第五版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于健忘的診斷：記憶力減退，遇事善忘。3）符合肝腎不足型絕經(jīng)前后諸證的證候標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡在40～60歲的更年期女性。2）絕經(jīng)1年以上。3）以記憶力下降為主訴，可伴有烘熱汗出，心慌失眠等絕經(jīng)前后癥狀。4）血清卵泡刺激素（FSH）＞40 U/L。5）改良 KI評(píng)分＞15分。6）修訂韋氏記憶量表記憶商＜100分。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）因雙側(cè)卵巢切除而絕經(jīng)的患者。2）因放化療而絕經(jīng)的患者。3）合并有心腦血管、乳腺、生殖系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)嚴(yán)重疾病及惡性腫瘤患者。4）對(duì)本研究藥物過敏的患者。5）文盲或?qū)τ洃浟勘碚{(diào)查不配合的患者。6）不簽署知情同意書的患者。

1.5 研究設(shè)計(jì)及樣本量估算 本研究采用隨機(jī)開放的臨床研究方法，80個(gè)隨機(jī)號(hào)由SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件自動(dòng)生成，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，患者按照入組順序，由研究醫(yī)生根據(jù)隨機(jī)號(hào)碼中治療組與對(duì)照組出現(xiàn)的先后順序入組患者。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道中藥復(fù)方治療記憶力減退的臨床療效[6]，本研究，采用PASS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行估算，每組最少病例數(shù)35例，考慮到15%的脫落率，最終確定每組納入病例數(shù)為40例，兩組共計(jì)納入80例患者。

1.6 治療方案

1.6.1 治療組 給予中藥調(diào)更湯。組成：知母9 g，黃柏 9 g，柴胡 9 g，白芍 10 g，生地黃 15 g，仙靈脾15 g，巴戟天 9 g，生龍骨 30 g，生牡蠣 30 g，夜交藤30 g。每日1劑，由龍華醫(yī)院中藥房代煎，每天服用2次，每次150mL，飯后1h后服用。治療療程為12周。

1.6.2 對(duì)照組 給予雌孕激素人工周期治療。每天服用補(bǔ)佳樂1 mg（1粒），連續(xù)服用21 d，服用至第12天時(shí)，每天加服益瑪欣200 mg（4粒），服用至第21天時(shí)停藥。待月經(jīng)的第5天起，再次按上述方法服用下1個(gè)周期用藥，共連續(xù)服用3個(gè)周期。

1.7 觀察指標(biāo) 1）一般資料。包含患者年齡、教育程度等一般資料。2）改良KI評(píng)分表評(píng)估。治療前后各評(píng)估1次。3）記憶商數(shù)（MQ）的評(píng)估。采用修訂版韋氏記憶量表（WMS）評(píng)估治療前后患者M(jìn)Q的變化，治療前后分別應(yīng)用甲乙兩套量表進(jìn)行評(píng)估。4）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。患者治療前后進(jìn)行FSH、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）等性激素指標(biāo)的檢測，進(jìn)行子宮附件B超的輔助檢查。

1.8 不良事件的記錄 詳細(xì)記錄本研究發(fā)生的不良事件。

1.9 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 研究結(jié)果

2.1 患者篩選入組情況 本研究共入組80例患者，均來源于2019年2月—2020年9月間就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院婦科門診的更年期綜合征患者。治療組及對(duì)照組各入組40例。研究過程中治療組因新型冠狀病毒肺炎疫情未能堅(jiān)持治療導(dǎo)致脫落2例；對(duì)照組因新型冠狀病毒肺炎疫情未能堅(jiān)持治療導(dǎo)致脫落2例，服用激素治療過程中有少量陰道出血脫落1例?；颊吣挲g最小41歲，年齡最大55歲。均為絕經(jīng)1年以上的女性。詳見表1、表2。

表1 患者入組情況Tab.1 Enrollment of patients

表2 兩組患者一般情況比較Tab.2 Comporision general information of patients in two groups

2.2 兩組改良KI量表評(píng)分比較 改良KI量表總評(píng)分，治療組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；對(duì)照組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后兩組組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組患者改良KI量表評(píng)分比較（±s）Tab.3 Comparison of modified KI soores in two groups（±s） 分

表3 兩組患者改良KI量表評(píng)分比較（±s）Tab.3 Comparison of modified KI soores in two groups（±s） 分

注：與本組治療前相比，**P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 37治療組 38 24.38±6.39 12.60±4.10**24.40±6.26 12.78±4.31**

2.3 兩組WMS評(píng)估MQ改善情況比較 與同組治療前相比，治療組及對(duì)照組均較治療前記憶商評(píng)分明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與對(duì)照組治療后比較，治療組記憶商評(píng)分明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 4。

表4 兩組患者記憶商（MQ）改善情況比較（±s）Tab.4 Comparison of Improvement of MQ in two groups（±s）

表4 兩組患者記憶商（MQ）改善情況比較（±s）Tab.4 Comparison of Improvement of MQ in two groups（±s）

注：與本組治療前相比，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 37 92.58±3.65 97.87±3.43**治療組 3891.98±2.73 100.37±2.76**##

2.4 兩組WMS各項(xiàng)評(píng)分情況比較 與對(duì)照組治療后相比，治療組在倒序、再生、理解記憶、WMS量表總分方面較對(duì)照組明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 5。

表5 兩組患者WMS量表評(píng)分情況比較（±s）Tab.5 Comparison of WMS scores in two groups（±s） 分

表5 兩組患者WMS量表評(píng)分情況比較（±s）Tab.5 Comparison of WMS scores in two groups（±s） 分

注：與本組治療前相比，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后相比，##P＜0.01。

組別 時(shí)間節(jié)點(diǎn) 例數(shù)再認(rèn) 記圖 再生對(duì)照組 治療前 37 10.18±1.41 9.43±1.20 8.77±1.37 10.57±0.60# 9.97±0.60# 9.35±0.79#治療組 治療前 38 9.13±1.02 8.33±0.80 8.33±1.37 10.15±1.14 10.05±1.89 8.70±1.84治療后 38 10.18±0.93** 9.16±1.26** 9.18±1.14** 10.32±1.19 10.63±1.63** 10.23±1.67**累加計(jì)算8.85±0.89治療后 37順序10.08±0.83倒序9.35±0.62 10.35±1.34 9.92±1.09# 9.22±1.00#組別 時(shí)間節(jié)點(diǎn) 例數(shù) 聯(lián)想 觸覺 理解記憶 背數(shù) 量表總分對(duì)照組 治療前 37 8.60±1.10 8.50±1.28 6.35±1.31 8.28±1.32 88.38±4.23治療后 37 9.03±0.99## 9.00±1.15## 7.03±1.14## 9.08±0.76## 93.51±3.23##治療組 治療前 38 8.28±1.66 9.13±1.99 6.40±1.39 8.50±1.77 86.98±3.66治療后 38 9.47±1.47** 9.47±1.57 7.63±1.24** 8.89±1.67* 95.18±3.53**

2.5 血清性激素比較 兩組治療前FSH、LH及E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療前及治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后對(duì)照組E2水平較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；LH 較治療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 6。

表6 兩組患者性激素水平比較（±s）Tab.6 Comparison of sex hormone levels in two groups（±s）

表6 兩組患者性激素水平比較（±s）Tab.6 Comparison of sex hormone levels in two groups（±s）

注：與本組治療前相比，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后相比，##P＜0.01。

組別 時(shí)間節(jié)點(diǎn) 例數(shù)對(duì)照組 治療前 37 LH（U/L）39.52±11.68治療后 37 25.39± 9.29**62.35±18.56**32.56±10.77**治療組 治療前 38 15.82±10.41 71.52±22.14 40.26±13.89治療后 38 15.78± 9.92##70.87±20.80 39.64±11.48##E2（pg/mL）15.47±10.47 FSH（U/L）74.73±24.59

2.6 不良事件記錄 治療組發(fā)生2例不良事件，1例為腹瀉，可能與藥物有關(guān)；1例為上呼吸道感染，與藥物無關(guān)。對(duì)照組發(fā)生2例不良事件，1例為頸肩部不適，與藥物無關(guān)；1例為乳房脹，停藥后消失，可能與藥物有關(guān)。

3 討論

記憶力減退是認(rèn)知功能障礙的主要表現(xiàn)，多為阿爾茨海默癥的早期癥狀。根據(jù)其嚴(yán)重程度可歸屬到中醫(yī)學(xué)“健忘”“癡呆”等疾病范疇?！鹅`樞·海論》指出：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥。”《內(nèi)經(jīng)精義》指出：“事物之所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎精。益腎生精，化為髓而藏于腦中?！北静〉闹饕C(jī)為腎精虧虛，因腎藏精，肝藏血，肝腎同源，因此腎精不足，多致肝血不足，腦不得滋養(yǎng)，因此肝腎不足是本病發(fā)生的主要原因。

有研究表明，雌激素具有保護(hù)腦神經(jīng)元、對(duì)抗氧化應(yīng)激、改善糖、脂代謝，增加腦血流量等積極的認(rèn)知功能保護(hù)作用[3]。因此絕經(jīng)后雌激素水平的下降，會(huì)損傷女性的認(rèn)知功能，導(dǎo)致記憶能力減退。中國2018版《中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南》中明確指出，在絕經(jīng)期或絕經(jīng)早期雌激素水平下降階段開始應(yīng)用雌激素，對(duì)女性的認(rèn)知功能具有保護(hù)作用[7]。但由于雌激素誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等不良反應(yīng)，國人對(duì)于性激素的應(yīng)用仍存在較多顧慮。由于中醫(yī)藥治療更年期綜合征的確切療效，越來越多的更年期綜合征患者愿意使用中醫(yī)藥治療。

調(diào)更湯是上海市婦科名家孫卓君教授治療女性更年期綜合征的經(jīng)驗(yàn)效方，本方從更年期肝腎不足角度立論，運(yùn)用調(diào)補(bǔ)肝腎法治療更年期綜合征，可改善更年期女性潮熱汗出、心煩失眠、健忘等癥狀[5]。其治療效果與雌激素治療效果相當(dāng)。基礎(chǔ)研究證實(shí)，調(diào)更湯可以減少下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，對(duì)中樞神經(jīng)具有保護(hù)作用[8-9]。本次研究側(cè)重于觀察調(diào)更湯對(duì)絕經(jīng)后更年期女性的記憶能力改善情況。

本研究所采用的WMS，是在國際上公認(rèn)的韋氏記憶量表基礎(chǔ)上，由湖南醫(yī)科大學(xué)研究人員根據(jù)中國國情重新修訂而成，該量表由個(gè)人經(jīng)歷的記憶檢測、定向記憶檢測、數(shù)字順序的記憶測驗(yàn)、圖片記憶檢測、再認(rèn)記憶檢測、再生記憶檢測、聯(lián)想記憶檢測、觸覺記憶檢測、理解記憶檢測、背數(shù)記憶檢測共10個(gè)部分組成。通過測定，得出每部分的粗分，按照操作手冊(cè)換算成量表分，再由總量表分換算成MQ。MQ越高，代表記憶能力越好，MQ越低，代表記憶能力越差。WMS是臨床常用的成套記憶測量量表，具有良好的信度和效度，對(duì)測定記憶能力的損傷非常敏感[10-11]。

調(diào)更湯由柴胡、白芍、知母、黃柏、巴戟天、仙靈脾、生龍骨、生牡蠣、首烏藤等方藥組成，具有調(diào)補(bǔ)肝腎、安神定志之功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)柴胡加桂枝龍骨牡蠣湯對(duì)AD模型小鼠的認(rèn)知功能具有明顯的保護(hù)作用，可明顯改善AD模型小鼠的記憶功能[12]。方中柴胡，疏肝養(yǎng)肝，調(diào)暢情志，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，單味柴胡，具有提高小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用，其機(jī)制可能與提高腦組織的抗氧化能力有關(guān)[13]。白芍具有養(yǎng)血、疏肝、斂汗之功效，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，白芍有效成分芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷可改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，可減少腦內(nèi)淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積，具有腦神經(jīng)的保護(hù)作用[14]。生龍骨安神定志，生牡蠣鎮(zhèn)驚安神，兩者合用可安神定志，再結(jié)合首烏藤，可改善患者的失眠、心煩狀態(tài)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，失眠可導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ蛋白沉積的增多，因此改善睡眠，可減少Aβ蛋白沉積，改善記憶功能[15]。方中知母與黃柏相須為用，可增強(qiáng)滋陰降火之功效，改善潮熱癥狀。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，知母具有抗氧化的作用[16]，具有預(yù)防和改善AD模型小鼠記憶能力減退的作用[17]。知母皂苷可顯著改善由Aβ蛋白引起的老年大鼠學(xué)習(xí)記憶能力障礙，并能減輕海馬神經(jīng)元的損傷[18]。方中巴戟天、仙靈脾，兩味藥均可入肝、腎經(jīng)，可調(diào)補(bǔ)肝腎?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為巴戟天及仙靈脾具有類雌激素樣作用，巴戟天可提高自然衰老小鼠腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的激素水平[19]，改善小鼠的記憶能力[20]；仙靈脾主要活性成分為淫羊藿苷，具有改善記憶的功能[21]，對(duì)β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的大鼠腦神經(jīng)元細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，對(duì)尚未出現(xiàn)記憶力減退的6月齡快速老化SAMP8小鼠預(yù)防性灌胃給藥淫羊藿苷發(fā)現(xiàn)，其可明顯改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并可明顯改善腦組織線粒體的氧化應(yīng)激水平，可能與其類雌激素樣作用有關(guān)[22]。

縱觀全方，通過對(duì)單味藥的現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，方中的各味組成中藥都有改善記憶功能的作用，改善記憶能力的機(jī)制主要通過氧化應(yīng)激途徑實(shí)現(xiàn)。本次研究側(cè)重于觀察調(diào)更湯對(duì)主訴記憶力明顯下降的更年期女性記憶能力的改善情況，通過治療前后測定WMS發(fā)現(xiàn)，調(diào)更湯可提高更年期女性患者的記憶商，改善記憶能力。根據(jù)中醫(yī)治未病思想，更年期記憶能力的改善有望降低認(rèn)知功能下降的發(fā)生，從而降低AD的發(fā)病。