張聰　　戴錢姣　　朱瀟冉　　潘穎璐　　戴霞紅

[關(guān)鍵詞] 肝衰竭;侵襲性肺感染;伏立康唑;卡泊芬凈;安全性

[中圖分類號(hào)] R575.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）14-0115-04

Comparison of efficacy of voriconazole and caspofungin in treatment of invasive lung infection complicated by liver failure

ZHANG Cong1? ?DAI Qianjiao2? ?ZHU Xiaoran1? ?PAN Yinglu1? ?DAI Xiahong3

1.Department of Pharmacy， Shulan（Hangzhou） Hospital Affiliated to Zhejiang Shuren University Shulan International Medical College， Hangzhou? ?310000， China; 2.Department of Hepatobiliary Surgery，the First Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College， Hangzhou? ?310000， China; 3.Department of Infectious Disease， Shulan （Hangzhou） Hospital Affiliated to Zhejiang Shuren University Shulan International Medical College， Hangzhou? ?310000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy of voriconazole and caspofungin in the treatment of invasive lung infection complicated by liver failure. Methods A total of 78 patients with ACLF complicated with IPA who were treated with voriconazole and caspofungin in our hospital from January 2016 to June 2020 were collected as the research subjects. A total of 29 patients treated with voriconazole were included in the voriconazole group， and 49 patients treated with caspofungin were included in the caspofungin group. The changes of liver function indexes and serum inflammatory factors， treatment effects， outcomes and adverse drug reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results After treatment， the INR of the voriconazole group was （1.39±0.13）， which was lower than that of the caspofungin group （1.48±0.05）， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the levels of white blood cell （WBC）， proealcitonin （PCT） and C-reactive protein （CRP） were （10.58±1.82） ×109/L， （1.49±0.41） ng/dL， and （34.88±6.44） mg/L in the voriconazole group， which were compared with （9.74±1.11）×109/L， （1.31±0.33） ng/dL， （35.33±6.37） mg/L in the caspofungin group， and no differences were statistically significant（P>0.05）. The improvement rate，and the survival rates after 4 weeks and 6 months follow-up were 89.66%， 68.97% and 58.62% respectively in the voriconazole group，and no statistical significances were observed when those were compared with 85.71%， 67.35% and 57.14% in the caspofungin group（P>0.05）. Conclusion Both voriconazole and caspofungin show good efficacy in the treatment of ACLF complicated with IPA， without obvious side effects.

[Key words] Liver failure; Invasive lung infection; Voriconazole; Caspofungin; Safety

肝衰竭為多種因素引起的嚴(yán)重肝功能損傷的終末期肝病，其中慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是肝衰竭的主要類型[1]。30%～57%的ACLF由感染誘發(fā)，而并發(fā)感染的ACLF患者病死率是無感染并發(fā)癥者的4倍，其中ACLF并發(fā)侵襲性肺部曲霉菌感染（Invasive pulmonary aspergillus，IPA）病死率超過70%[2]。對(duì)于IPA的治療各國(guó)際學(xué)術(shù)組織先后出臺(tái)了多項(xiàng)指南，明確推薦使用廣譜抗真菌藥物伏立康唑[3]。但近幾年有研究報(bào)道指出其藥動(dòng)學(xué)呈現(xiàn)高度變異性，且存在一定的肝毒性，導(dǎo)致在肝衰竭這一特殊人群的治療中使用受限[4]?？ú捶覂魹榧拙仡惪拐婢幬?，不屬于CYP450酶抑制劑，對(duì)肝功能的影響小于伏立康唑，在肝衰竭患者早期抗曲霉菌治療中是否存在優(yōu)勢(shì)需要進(jìn)一步研究[5]。本研究比較伏立康唑與卡泊芬凈治療肝衰竭并發(fā)侵襲性肺感染的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2020年6月我院肝衰竭患者數(shù)據(jù)庫(kù)中使用伏立康唑與卡泊芬凈治療的ACLF并發(fā)IPA患者78例。其中29例使用伏立康唑者納入伏立康唑組，男25例，女4例，平均年齡（45.43±7.44）歲，肝衰竭原因：藥物原因2例、PBC原因1例、單純乙肝原因19例、單純酒精原因2例、乙肝合并酒精5例;49例使用卡泊芬凈者納入卡泊芬凈組，男40例，女9例，平均年齡（47.89±7.57）歲，肝衰竭原因：藥物原因4例、PBC 1例、AIH 1例、單純乙肝例34例、單純酒精6例、乙肝合并酒精3例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[6]中ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室肝功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)合臨床表現(xiàn)確診;IPA的診斷按2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（Infectious disease society of America，IDSA）曲霉病指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)肺部影像學(xué)檢查、微生物學(xué)檢測(cè)結(jié)合臨床表現(xiàn)確診;患者對(duì)本研究知情同意，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除多器官功能衰竭基礎(chǔ)（肝衰竭為繼發(fā)因素）;惡性肝臟晚期腫瘤繼發(fā)肝衰竭者。

1.3 方法

兩組患者均給予綜合治療，包括保肝、退黃、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等藥物，輸注血漿、白蛋白等支持治療;根據(jù)病情給予抗細(xì)菌治療;人工肝治療，乙肝患者給予抗病毒治療。

伏立康唑組抗真菌治療情況：注射用伏立康唑[Pfizer manufacturing deutschland GmbH（德國(guó)），國(guó)藥準(zhǔn)字H20150052]6 mg/kg，加入至100 mL生理鹽水（四川錫成藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020841）中靜脈滴注，12 h一次;第2天起劑量降至2 mg/kg，加入至100 mL生理鹽水中靜脈滴注，12 h一次。

卡泊芬凈組抗真菌治療情況：卡泊芬凈（Laboratoires Merck Sharp & Dohme Chibret A，注冊(cè)證號(hào)H20130 944）靜脈注射首劑70 mg，第2天起50 mg/次，1次/d。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)[總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（Serum albumin，Alb）、國(guó)際化比值（Internationalization ratio，INR）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）]、血清炎癥因子[白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White blood cell ，WBC）、降鈣素原（proealcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）]水平變化情況，記錄治療效果、轉(zhuǎn)歸情況以及藥物不良反應(yīng)。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：好轉(zhuǎn)：咳嗽、咯痰、肺部啰音等癥狀消失或明顯改善，肺部CT檢查可見肺部病灶明顯縮小或消失;無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

TBIL、Alb、Scr使用全自動(dòng)生化分析儀和配套試劑測(cè)定;凝血酶原時(shí)間使用全自動(dòng)血凝儀和配套試劑測(cè)定，并計(jì)算INR;WBC使用全自動(dòng)血液分析儀和配套試劑測(cè)定;PCT使用免疫發(fā)光分析儀和配套試劑測(cè)定;CRP使用免疫熒光分析儀和配套試劑測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

兩組治療后TBIL、INR水平均低于治療前，Alb、Cr水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;伏立康唑組治療后INR水平低于卡泊芬凈組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

兩組治療后血清WBC、PCT、CRP水平均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后血清WBC、PCT、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 兩組治療及轉(zhuǎn)歸情況比較

診治過程中，兩組均采取綜合治療，除內(nèi)科藥物外，對(duì)于兩組患者人工肝治療及碳青霉烯類暴露情況。伏立康唑組29例患者，21例患者有人工肝治療史，6例碳青霉烯類暴露;卡泊芬凈組49例患者，10例有碳青霉烯類暴露。兩組治療后好轉(zhuǎn)率、隨訪4周存活率、隨訪6個(gè)月存活率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 藥物不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)，伏立康唑組發(fā)生2例畏光、視物模糊。

3 討論

肝衰竭是多種原因?qū)е碌膰?yán)重肝病癥候群，死亡率較高。肝衰竭患者存在代謝—營(yíng)養(yǎng)不良、免疫紊亂、腸黏膜屏障功能不全，容易繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染，治療過程中應(yīng)用廣譜抗生素、人工肝治療及進(jìn)行侵入性操作等，是肝衰竭并發(fā)侵襲性曲霉菌病的危險(xiǎn)因素[9]。我國(guó)以慢性加急性肝衰竭最多見，感染是ACLF的常見誘因，也是ACLF常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，繼發(fā)侵襲性曲霉菌感染對(duì)于肝衰竭患者而言，是不良預(yù)后的標(biāo)桿指標(biāo)，一旦繼發(fā)真菌感染不僅會(huì)加劇病情、延長(zhǎng)病程，死亡率明顯升高[10]。目前臨床中ACLF合并IPA感染的確診更多的是依賴癥狀驅(qū)動(dòng)性肺CT篩查，比如使用廣譜抗生素超過3 d仍發(fā)熱、或者有胸痛、呼吸困難、咯血等表現(xiàn)，則立即行肺CT檢查[11]。然而由于ACLF合并IPA感染臨床癥狀缺乏特異性，影像學(xué)也缺乏特異性，研究發(fā)現(xiàn)這種癥狀驅(qū)動(dòng)的篩查陽性預(yù)測(cè)值為61%，陰性預(yù)測(cè)值為92%[12]。ACLF患者繼發(fā)IPA感染的早期診斷和早期治療仍然面臨極大的挑戰(zhàn)。本研究選取肝衰竭數(shù)據(jù)庫(kù)中78例ACLF并發(fā)肺部侵襲性曲霉菌患者進(jìn)行回顧性分析。在歐美國(guó)家藥物性、酒精性、代謝性因素在肝衰竭病因中占重要地位，而在我國(guó)乙肝（HBV）感染人群基數(shù)大，是導(dǎo)致的肝衰竭的主要病因，納入的78例ACLF中主要病因是乙肝，部分患者合并酒精肝，有肝硬化基礎(chǔ)者有44例，占56%，因此，在納入的病例中，其肝臟儲(chǔ)備功能較差[13]。

伏立康唑則為第二代三唑類抗真菌化合物，不僅抗真菌譜廣而且抗真菌活性強(qiáng)，可作用于嚴(yán)重的真菌感染[14]。伏立康唑是侵襲性曲霉菌病的首選一線治療方案，各國(guó)際學(xué)術(shù)組織先后出臺(tái)了多項(xiàng)指南進(jìn)行明確推薦[15]。目前對(duì)于一些嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病易繼發(fā)侵襲性真菌感染的人群，伏立康唑用于預(yù)防性治療，研究表明在異體造血干細(xì)胞移植后給予伏立康唑預(yù)防性治療臨床療效肯定，耐受性良好，利益-風(fēng)險(xiǎn)平衡分析提示有利結(jié)果，成本效益分析的結(jié)果亦支持在接受異體造血干細(xì)胞移植的患者中使用伏立康唑預(yù)防侵襲性真菌感染[16]。目前臨床上對(duì)于ACLF并發(fā)IPA患者主要推薦使用伏立康唑或肝臟安全性較好的卡泊芬凈來替代以往的氟康唑[17]。但伏立康唑通過肝臟P450酶代謝，存在潛在肝損害風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于肝功能嚴(yán)重失代償患者。伏立康唑的肝毒性與藥物使用的劑量、血藥濃度、或者是細(xì)胞色素P450的多態(tài)性相關(guān)[18]。而卡泊芬凈是棘白菌素類抗真菌藥物，在肝功能不全患者中使用的安全性較高，但對(duì)于ACLF繼發(fā)IPA的療效，有截然相反的兩種報(bào)道。2011年Wang等[19]的研究中34例擬診乙肝相關(guān)性肝衰竭患者并發(fā)肺曲霉菌病的患者，使用卡泊芬凈進(jìn)行治療預(yù)后不良;而2008年Li等[20]報(bào)道的12例肝衰竭并IPA的患者，11例好轉(zhuǎn)。

本研究納入78例ACLF繼發(fā)IPA感染的患者進(jìn)行分析，其中29例使用伏立康唑治療，49例使用卡泊芬凈治療，治療前后TBIL及INR有好轉(zhuǎn)，兩組患者中伏立康唑組（89.66%）患者咳嗽、咯痰、肺部啰音及肺部CT穩(wěn)定或好轉(zhuǎn);卡泊芬凈組（85.71%）咳嗽、咯痰、肺部啰音及肺部CT穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。治療有效，未好轉(zhuǎn)者多因混合菌感染、疾病進(jìn)展。隨訪半年，伏立康唑組17例治療存活（58.62%），卡泊芬凈組28例存活（57.14%），肝衰竭為多個(gè)因素的臨床綜合征，存在出血、電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境紊亂、肝昏迷等多種并發(fā)癥影響預(yù)后。回顧性研究表明，伏立康唑及卡泊芬凈治療ACLF繼發(fā)IPA感染患者臨床有效、安全性較高，僅伏立康唑組3例患者轉(zhuǎn)氨酶反跳、2例患者出現(xiàn)視物模糊、畏光表現(xiàn)，不排除藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，建議在肝衰竭患者中使用伏立康唑抗IPA時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

本研究不足之處主要有兩方面：①未對(duì)肝衰竭早、中、晚期進(jìn)行分層分析;②基于樣本量，未對(duì)晚期ACLF進(jìn)行肝移植治療后免疫抑制劑使用過程中繼發(fā)的肺部曲霉菌感染進(jìn)行分層分析。進(jìn)一步待前瞻性研究分析伏立康唑和卡泊芬凈治療的優(yōu)劣比較，及基于數(shù)學(xué)法則和個(gè)體化給藥軟件的精準(zhǔn)治療。

綜上所述，伏立康唑及卡泊芬凈治療ACLF并發(fā)IPA療效和安全性好。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Huang YQ，Tremblay JA，Chapdelaine H，et al. Pulmonary mucormycosis in a patient with acute liver failure：A case report and systematic review of the literature[J].J Crit Care，2020，4（56）：89-93.

[2] 肖二輝，寧會(huì)彬，康誼，等.肝衰竭合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（7）：1378-1381.

[3] Matthews H，Rohde H，Wichmann D，et al. Invasive pulmonary aspergillosis[J]. Dtsch Med Wochenschr，2019， 144（17）：1218-1222.

[4] 劉思敏，蔡俊，李慧馨，等.伏立康唑治療老年侵襲性真菌感染有效性和安全性的文獻(xiàn)分析[J].臨床藥物治療雜志，2020，18（10）：14-19.

[5] Qianting Yang，Tao Zhang，Dan Zhao，et al. Factors influencing caspofungin plasma concentrations in kidney transplant patients with high incidence of invasive fungal infections[J]. J Clin Pharm Ther，2020，45（1）：72-80.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2018年版）[J].西南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，42（2）：99-106.

[7] Thomas F，George R，David W，et al.Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis：2016 update by the infectious diseases society of America[J].Clinical Infectious Diseases：An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America，2016 63（4）：e1-e60.

[8] Zhang X，Yang M，Hu J，et al. Epidemiology of invasive pulmonary aspergillosis in patients with liver failure：Clinical presentation，risk factors，and outcomes[J]. J Int Med Res，2018，46（2）：819-827.

[9] 李珊珊，劉梅，孔明，等.慢加急性肝功能衰竭伴侵襲性肺部真菌感染1例[J].肝臟，2017，22（4）：376-377.

[10] Gao J，Zhang Q，Wu Y，et al. Improving survival of acute-on-chronic liver failure patients complicated with invasive pulmonary aspergillosis[J]. Sci Rep，2018，8（1）：876.

[11] Clark HL，Valencia HE，F(xiàn)indeis-Hosey JJ，et al. Invasive pulmonary aspergillosis in a patient with cirrhosis[J]. IDCases，2020，20（19）：e00 722.

[12] Tudesq JJ，Peyrony O，Lemiale V，et al. Invasive pulmonary aspergillosis in nonimmunocompromised hosts[J]. Semin Respir Crit Care Med，2019，40（4）：540-547.

[13] Bunchorntavakul C，Reddy KR.Acute liver failure[J]. Clin Liver Dis，2017， 21（4）：769-792.

[14] Park SY，Yoon JA，Kim SH. Voriconazole-refractory invasive aspergillosis[J]. Korean J Intern Med，2017，32（5）：805-812.

[15] 田芳.伏立康唑與氟康唑?qū)Ψ尾壳忠u性真菌感染患者的臨床療效與安全性比較[J].抗感染藥學(xué)，2020，17（1）：109-111.

[16] 范紅順，熊志嬌，彭琳，等.氟康唑和伏立康唑治療重癥肝病并發(fā)肺部真菌感染的臨床效果及影像學(xué)分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2019，29（16）：2445-2449.

[17] 馮敬芳.伏立康唑與氟康唑?qū)β阅I功能不全患者伴肺部真菌感染的臨床療效與安全性比較[J].抗感染藥學(xué)，2018，15（11）：1879-1881.

[18] Li TY，Liu W，Chen K，et al. The influence of combination use of CYP450 inducers on the pharmacokinetics of voriconazole：A systematic review[J]. J Clin Pharm Ther，2017，42（2）：135-146.

[19] Wang W，Zhao CY，Zhou JY，et al. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with HBV-related liver failure[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2011，30（5）：661-667.

[20] Li Dan，Chen Liang，DingXian，et al. Hospital-acquired invasive pulmonary aspergillosis in patients with hepatic failure[J]. BMC Gastroenterol，2008， 31（8）：32.

（收稿日期：2020-08-05）