李子倫

（湖北省咸豐縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 咸豐 445600）

再生障礙性貧血（AA）是多種因素導(dǎo)致的骨髓造血功能喪失，其臨床癥狀主要有感染、貧血、異常出血等，多發(fā)于中老年人，若治療及時(shí)，大部分可治愈［1］。本研究用益腎補(bǔ)血湯聯(lián)合雄激素用于治療慢性AA效果較好，報(bào)道如下。

1 臨床資料

共210例，均為2012年5月至2019年5月我院收治的慢性AA患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各105例。對(duì)照組男56例，女49例；年齡22～59歲，平均（37.52±3.25）歲；病程2～39個(gè)月，平均（11.68±2.17）個(gè)月；原發(fā)性89例，繼發(fā)性16例；骨髓增生程度為活躍13例，減低50例；重度減低42例；初診51例，復(fù)診54例。觀察組男55例，女50例；年齡23～60歲，平均（38.39±2.45）歲；病程2～38個(gè)月，平均（10.79±2.04）個(gè)月；原發(fā)性88例，繼發(fā)性17例；骨髓增生程度為活躍15例，減低47例；重度減低43例；初診52例，復(fù)診53例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《再生障礙性貧血診斷治療專家共識(shí)》［2］內(nèi)慢性AA相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（ReT）減少，淋巴細(xì)胞比例提高，至少符合以下3項(xiàng)中2項(xiàng)：血紅蛋白（Hb）＜100g/L；血小板計(jì)數(shù)（BPC）＜50×109/L；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）＜1.5×109/L；骨髓小粒、網(wǎng)狀細(xì)胞、脂肪細(xì)胞增加，巨核細(xì)胞、紅系細(xì)胞減少，1個(gè)或以上部位骨髓穿刺可見(jiàn)增生不良；除外其它誘發(fā)原發(fā)或繼發(fā)性骨髓衰竭的疾病；以貧血和感染為主要癥狀，病情進(jìn)慢，出血輕。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］腎虛證，即面色口唇指甲蒼白、乏力、心悸、頭暈，其中腎陰虛型伴隨有盜汗、手足心熱、大便干結(jié)、舌尖紅、苔薄、脈細(xì)數(shù)，腎陽(yáng)虛型伴隨形寒肢冷、性功能減退、大便溏滯、舌質(zhì)淡、脈沉細(xì)，腎陰陽(yáng)兩虛型兩者證候兼有。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簽署知情同意書(shū)；③依從性好；④經(jīng)血常規(guī)、骨髓穿刺檢查等確診；⑤無(wú)急性傳染病；⑥近期內(nèi)未接受其它相關(guān)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎系統(tǒng)疾??；②合并其他可致使貧血疾?。虎蹖?duì)本研究藥物不耐受；④患有精神疾病不能配合。

2 治療方法

兩組均行常規(guī)治療。對(duì)癥支持治療：出血給予酚磺乙胺片（湖南爾康制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20120203、20130604、20151102、20180203，規(guī)格0.25g），日3次，1次0.5g，出血嚴(yán)重需輸血；血漿纖維素溶解酶活性增高給予氨基己酸片（成都倍特藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20120405、20140201、20160106、20180903，規(guī)格0.5g），日3次，1次2g，一般用7天；肝功能受到損害給予復(fù)方甘草酸苷片（湖南爾康制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20120304、20140505、20161105、20180401，每片含甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、蛋氨酸25mg），日3次，1次2片；環(huán)孢素軟膠囊（安士制藥（中山）有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20120401、20140105、20160302、20180302，規(guī)格25mg）口服，4mg/（kg·d），空腹時(shí)服用，日2次，維持血藥濃度在100～300ng/mL，服用2個(gè)月后緩慢減量，持續(xù)治療6個(gè)月。給予司坦唑醇片（特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20120403、20140301、20160703、20180602，規(guī)格2mg），日3次，1次2mg，1～2個(gè)月后視病情逐漸減量，直至每日2mg，持續(xù)治療6個(gè)月。

觀察組加用益腎補(bǔ)血湯。藥用黃芪、茯苓、白術(shù)、木香各20g，人參、地黃、當(dāng)歸各30g，雞血藤、炙甘草各15g，菟絲子10g。陰虛型去地黃，加用澤瀉、桑葚各15g，枸杞子、阿膠各12g；陽(yáng)虛型加用仙茅15g，巴戟天12g，炙附子、山藥、桂枝各6g。加水煎至300mL，早晚分服，日1劑，持續(xù)治療6個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)

中醫(yī)證候積分。兩組治療前、治療6個(gè)月后面色蒼白、手足心熱、咽干口渴等癥狀，以4級(jí)法對(duì)上述癥狀評(píng)分，3分（感覺(jué)強(qiáng)烈，癥狀嚴(yán)重），2分（感覺(jué)較重，但可忍受）、1分（稍有感覺(jué)、癥狀較輕）、0分（無(wú)感覺(jué)），計(jì)算癥候積分及與治療前的積分比。

外周血像。于治療前、治療6個(gè)月后，取空腹時(shí)外周血5mL，以血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀（上海歸永電子有限公司，SF-3000）測(cè)定 Hb、WBC、BPC、ReT變化。

骨髓象。于治療前、治療6個(gè)月后，穿刺取統(tǒng)一部位骨髓制成活檢標(biāo)本，經(jīng)染色涂片后，先在低倍鏡下觀測(cè)全片，后用油鏡（400倍）分系統(tǒng)觀察并記錄骨髓微血管密度（MVD）：取3個(gè)血管豐富區(qū)域，微血管計(jì)數(shù)3次，結(jié)果取平均值；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：根據(jù)不同顯色區(qū)域陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)計(jì)算其百分率。

外周血T淋巴細(xì)胞亞群。于治療前、治療6個(gè)月后，取外周血5mL，以堿性磷酸酶法檢測(cè)外周血全T淋巴細(xì)胞（CD3+）、輔助性T淋巴細(xì)胞（CD4+）、抑制性T淋巴細(xì)胞（CD8+）水平，試劑盒購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司。

炎癥指標(biāo)。于治療前、治療6個(gè)月后，空腹時(shí)靜脈取血5mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ-干擾素 （IFN－γ）、白介素-6 （IL-6）水平，試劑盒購(gòu)自上海信然實(shí)業(yè)公司。

安全性觀察指標(biāo)。于治療前、治療6個(gè)月后，取空腹時(shí)靜脈血5mL，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)安全性觀察指標(biāo)，包括腎功能指標(biāo)［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）］及肝功能指標(biāo)［尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）］。

不良反應(yīng)。在治療期間，記錄轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、消化功能異常、痤瘡、多毛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］。基本治愈：貧血、出血癥狀消失，中醫(yī)證候改善大于等于95%，外周血檢測(cè)血紅蛋白（Hb）男性達(dá)120g/L、女性達(dá)100g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）4×109/L，血小板計(jì)數(shù)（BPC）100×109/L，病情在1年內(nèi)不復(fù)發(fā)。緩解：治療6個(gè)月后患者貧血、出血癥狀基本消失，中醫(yī)證候改善70%～90%，Hb男性達(dá)120g/L、女性達(dá)100g/L，WBC≥3.5×109/L，BPC明顯上升，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定或持續(xù)改善。明顯進(jìn)步：貧血、出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候改善大于等于30%，不需輸血液制品，Hb較治療前1個(gè)月提高大于等于30g/L，并可維持3個(gè)月以上。無(wú)效：癥狀、血常規(guī)檢查均無(wú)改善，甚至惡化。

5 治療結(jié)果

兩組臨床療效比較見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 （分，±s）

組別 例 治療前 治療后 t P觀察組 105 14.13±2.37 2.34±0.73 48.717 ＜0.001對(duì)照組 105 14.50±2.32 5.75±1.61 31.751 ＜0.001 t 1.143 19.766 P 0.254 ＜0.001

兩組治療前后外周血像比較見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后外周血像比較 （±s）

表3 兩組治療前后外周血像比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

ReT（×109/L）治療前觀察組105 51.35±9.27 2.16±0.38 32.58±6.31 13.69±2.21對(duì)照組 105 51.40±9.32 2.19±0.37 32.64±6.27 13.88±2.40 t 0.039 0.580 0.069 0.597 P 0.969 0.563 0.945 0.551治療后觀察組105 97.54±16.72*3.75±0.53*62.34±11.81*43.65±7.34*對(duì)照組105 85.16±14.97*3.01±0.48*51.27±10.05*31.42±5.69*t 5.653 10.605 7.315 13.494 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001時(shí)間 組別 例 Hb（g/L） WBC（×109/L）BPC（×109/L）

兩組治療前后骨髓象比較見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后骨髓象比較 （±s）

表4 兩組治療前后骨髓象比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 例 MVD（個(gè)） VEGF（%）治療前 觀察組 105 1.03±0.31 4.75±0.64對(duì)照組 105 1.07±0.33 4.82±0.71 t 0.905 0.750 P 0.366 0.454治療后 觀察組 105 1.79±0.25* 8.15±0.61*對(duì)照組 105 1.58±0.29* 5.91±0.54*t 5.620 28.175 P＜0.001 ＜0.001

兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 （%，±s）

表5 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 （%，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 例 CD3+CD4+CD8+治療前 觀察組 105 62.12±2.41 40.13±2.42 43.68±2.47對(duì)照組 105 62.16±2.37 40.21±2.38 43.53±2.45 t 0.121 0.242 0.442 P 0.904 0.809 0.659治療后 觀察組 105 66.87±2.42*45.27±2.12*29.89±1.96*對(duì)照組 105 64.12±2.03*42.34±2.35*35.24±2.14*t 8.921 9.486 18.891 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 例 TNF-α（ng/L）IFN－γ（ng/L）IL-6（pg／mL）治療前觀察組105 35.33±5.48 46.78±8.64 17.14±2.38對(duì)照組105 35.41±5.26 46.92±8.37 17.23±2.52 t 0.108 0.119 0.266 P 0.914 0.905 0.791治療后觀察組105 13.91±3.42* 26.75±4.65* 11.48±1.31*對(duì)照組105 22.35±4.07* 32.81±5.34* 14.17±1.65*t 16.268 8.770 13.084 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

兩組治療前后肝功能指標(biāo)及腎功能指標(biāo)比較見(jiàn)表7。

表7 兩組治療前后肝功能指標(biāo)及腎功能指標(biāo)比較 （±s）

表7 兩組治療前后肝功能指標(biāo)及腎功能指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

SCr（μmol/L）治療前觀察組 105 21.14±9.31 10.96±4.38 5.52±1.31 52.69±20.19對(duì)照組 105 21.18±8.76 11.05±4.27 5.47±1.25 53.28±20.43 t 0.032 0.151 0.283 0.211 P 0.975 0.880 0.778 0.834治療后觀察組 105 16.54±2.12*8.65±2.11* 5.31±1.42 57.05±21.35對(duì)照組 105 17.38±2.97*9.41±2.31* 5.39±1.65 55.42±20.79 t 2.359 2.489 0.377 0.561 P 0.019 0.014 0.707 0.576時(shí)間 組別 例 ALT（U/L）TBIL（μmol/L）BUN（mmol/L）

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見(jiàn)表8。

表8 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

6 討 論

AA臨床癥狀主要為貧血，可由先天性遺傳或后天病毒感染、免疫異常等因素導(dǎo)致［5］。該病臨床癥狀因人而異，支持治療需要輸血、護(hù)肝、抗纖溶等對(duì)癥而治，同時(shí)還要注意感染、保證營(yíng)養(yǎng)、防止貧血、避免接觸危險(xiǎn)因素。該病常見(jiàn)藥物治療方式為服用雄激素，雄激素可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝，降低骨髓的抑制作用，促進(jìn)基礎(chǔ)代謝，增加紅細(xì)胞合成數(shù)量，緩解貧血癥狀［6］。

CD3+、CD4+、CD8+同屬于T細(xì)胞亞群，正常情況時(shí)亞群間可相互拮抗趨于穩(wěn)定，當(dāng)人體出現(xiàn)AA病癥狀時(shí)，CD3+、CD4+、CD8+三者失衡，出現(xiàn)超敏反應(yīng)，導(dǎo)致免疫能力下降［7］。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，兩組Hb、WBC、BPC、ReT水平均較治療前上升，且觀察組高于對(duì)照組，兩組MVD、VEGF水平均較治療前上升，且觀察組高于對(duì)照組，兩組CD3+、CD4+均提高，CD8+均降低，且觀察組改善效果更好，兩組TNF-α、IFN－γ、IL-6均下降，且觀察組低于對(duì)照組，兩組ALT、TBIL、水平均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組，兩組BUN、SCr水平變化不顯著，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組。表明益腎補(bǔ)血湯聯(lián)合雄激素用于AA效果較好，可有效改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群，緩解炎癥反應(yīng)。

AA屬中醫(yī)“血證”范疇。病因在腎，主要是外邪入侵或是精氣虛損，在飲食、六淫等多因素下導(dǎo)致腎虛髓枯，以至虧損氣血［9］。治療以補(bǔ)為主，主要在于恢復(fù)腎能力。益腎補(bǔ)血湯方中黃芪、當(dāng)歸、雞血藤補(bǔ)腎活血，人參大補(bǔ)氣血，白術(shù)、茯苓健脾益氣、助氣血生化，木香健脾行氣、去邪調(diào)中，炙甘草、地黃補(bǔ)脾和胃，菟絲子益腎壯陽(yáng)，炒酸棗仁斂汗養(yǎng)肝，陰虛型加澤瀉可利水滲濕、去水腫，桑椹、阿膠可補(bǔ)血、安神、祛風(fēng)，枸杞子可補(bǔ)虛益精，陽(yáng)虛型加仙茅可溫腎壯脾、祛寒補(bǔ)虛，巴戟天可補(bǔ)益腎陽(yáng)，炙附子可補(bǔ)虛救逆，山藥可益腎、補(bǔ)中、健脾，桂枝可祛風(fēng)、利水［9］。諸藥合用，共奏補(bǔ)氣升血、養(yǎng)精補(bǔ)腎之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪、雞血藤能舒張血管，改善骨髓微循環(huán)；當(dāng)歸、地黃、人參可促進(jìn)骨髓造血，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，改善CD3+、CD4+、CD8+，提高人體抗炎能力；白術(shù)、茯苓可促進(jìn)恢復(fù)腎臟功能，改善患者癥狀；木香揮發(fā)油成分有抗菌作用，其本身也可改善血管，提高血流量；炙甘草藥效平和，可改善因脾胃虛弱而產(chǎn)生的身體乏力、免疫下降；菟絲子能改善骨髓微循環(huán)，減少微血管出血或結(jié)構(gòu)破壞，增加血細(xì)胞；澤瀉可改善患者肝腎功能；桑葚有抗氧化作用，可減少自由基對(duì)細(xì)胞損傷，減少機(jī)體出血；阿膠、枸杞子可提高機(jī)體造血功能，保護(hù)肝臟，提高機(jī)體免疫；仙茅可提高患者抗感染、抗炎能力，防止病情加重，其還具有雄激素樣作用，可促進(jìn)雄激素分泌；巴戟天、炙附子有益于腎臟，可以減少水腫；山藥含多種氨基酸，可增強(qiáng)機(jī)體免疫，促進(jìn)傷口恢復(fù)；桂枝內(nèi)活性物質(zhì)可增強(qiáng)細(xì)胞活性，消炎抑菌。

綜上所述，益腎補(bǔ)血湯聯(lián)合雄激素治療AA效果較好，能有效改善T淋巴細(xì)胞亞群水平，減少炎癥反應(yīng)。