王玉娟 查 萍 鄭 洪

新生兒狼瘡綜合征（NLS）是一種與母體自身免疫性抗體相關獲得性疾病，發(fā)病率約為1:20000[1]，部分患兒母親在孕期臨床上可以沒有結締組織病特異性表現(xiàn)，產(chǎn)前存在診斷困難[2-3]，但母體自身抗體對胎兒或新生兒可造成多臟器損害，最嚴重是心臟完全房室傳導阻滯，且部分患兒在后期可發(fā)展成自身免疫性疾病[4]。NLS是一種少見病，目前國內(nèi)外對其臨床表現(xiàn)、母嬰遠期預后隨訪資料報道較少，故對我院近5年收治NLS患兒資料進行回顧性分析，并對母嬰結局進行追蹤，現(xiàn)將結果報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 13例患兒中，男孩9例，女孩4例，入院年齡1 h~87 d，詳細記錄其臨床癥狀、體征及母親疾病史，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和母、嬰血清自身抗體檢測、心電圖、心臟超聲檢查；出院后根據(jù)累及臟器不同，采用定期門診和（或）電話隨訪。

1.2 NLS的診斷標準 SLE和狼瘡樣疾病母親的新生兒如出現(xiàn)與NLE相關的皮膚損害和/或先天性心臟傳導阻滯（CHB）即考慮NLE，如患兒抗SSA和/或抗SSB抗體陽性則可確定診斷[5]。

2 結 果

2.1 NLS累及臟器 僅累及1個臟器共5例，累及2個或2個以上臟器共8例。皮膚損害8例，皮疹出現(xiàn)時間為生后1~28 d，消退時間為生后3~90 d，分布于顏面、口唇、軀干及四肢皮膚，范圍不等，其中3例皮疹全身可見，多為不規(guī)則圓形或環(huán)狀紅色或暗紫紅色皮疹，部分中央色淡伴有鱗屑樣改變；血液學改變8例，其中白細胞減少1例，WBC 4.49×109/L，白細胞升高4例，WBC（14.27~243.05）×109/L，血紅蛋白降低4例，Hb 83.0~96.0 g/L，血小板減少7例，PLT（2-89）×109/L；肝臟損害5例，ALT 60.0~313.5 IU/L，AST 69.0~558.0 U/L；心臟損害4例：CHB 2例，ASD 2例；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害1例，為狼瘡腦炎。見表1。

表1 13例NLS患兒累及臟器

2.2 患兒及母親自身抗體檢測 13例患兒中，抗SSA-60抗體陽性13例，抗SSA-52抗體陽性11例，抗SSB抗體陽性10例。13例患兒母親自身抗體檢測：ANA抗體陽性8例，抗SSA-60抗體陽性11例（其中強陽性4例），抗SSA-52抗體陽性11例（其中強陽性5例），10例抗SSB抗體陽性10例（其中強陽性3例），見表2。

表2 13例NLS患兒及母親血自身抗體檢查

2.3 NLS的治療 7例血小板減少患兒使用靜脈注射丙種球蛋白，4例患兒使用激素治療；2例CHB患兒均使用激素、靜脈注射丙種球蛋白治療，其中1例轉(zhuǎn)外院植入心臟起搏器；肝損害者予以保肝治療。

2.4 預后隨訪 13例NLS患兒中，1例隨訪到皮疹消退時間出院后失訪（例10）。7例患兒目前無靶器官損害，1例患兒白細胞不明原因升高伴有擴張型心肌?。ɡ?），1例CHB患兒隨訪為竇性心動過緩（例8），1例CHB患兒植入心臟起搏器后竇性心率（例13），1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者頭顱MR示左側枕頂葉腦溝回較對側減少，并發(fā)痙攣型腦癱（例7），1例行頭顱MR示兩側腦室前后角旁白質(zhì)異常信號，脈絡叢顯大（例11）。13例患兒母親，1例產(chǎn)前確診為SLE規(guī)范化治療中（例9），1例不明原因皮疹者產(chǎn)后半年診斷為未分化結締組織?。ɡ?），11例孕期無特殊癥狀者中，2例產(chǎn)后1年診斷為SLE（例7、例8），1例產(chǎn)后2年診斷為干燥綜合征（例3），1例蛋白尿（例13），1例血尿（例2），1例失訪（例10），5例仍在隨訪中，見表3。

表3 13例NLS患兒及母親隨訪

3 討 論

新生兒狼瘡綜合征（NLS）是一種少見獲得性的自身免疫性疾病，它是由母親體內(nèi)的抗SSA、抗SSB抗體和/或抗U1RNP抗體經(jīng)胎盤進入胎兒循環(huán)[6]，引起胎兒或新生兒臟器損傷，臨床上常因部分患者臨床表現(xiàn)輕微而短暫，往往被忽略而出現(xiàn)漏診，目前研究報道中主要損害皮膚、心血管、血液及消化系統(tǒng)等。

3.1 新生兒狼瘡的皮膚表現(xiàn) 皮膚病變通常出現(xiàn)在出生后第4~6周，但也可在出生時即出現(xiàn)[7]。皮疹表現(xiàn)為為不規(guī)則圓形、環(huán)狀紅色或暗紫紅色皮疹、中央色淡、皮疹可高出皮面、表面可有鱗屑樣變，通常情況下，它們位于暴露區(qū)域，如頭部或頸部，但也可能出現(xiàn)在軀干或四肢上[8-9]。當母體自身抗體從患兒循環(huán)中消失時，皮疹則會數(shù)月內(nèi)消退，少數(shù)留有色素沉著，極少數(shù)會遺留永久性毛細血管擴張癥[9]。本組患兒皮疹出現(xiàn)、消失時間及皮疹形態(tài)與文獻報道相符。

3.2 新生兒狼瘡的心血管系統(tǒng)表現(xiàn) 心臟受累在妊娠18~24周即可檢測出，這是一種可能危及生命的并發(fā)癥，死亡率為15%~30%，特別是在胎兒、新生兒和嬰兒期間[10]。NLS患兒中并發(fā)CHB，多見于母親抗SSA抗體陽性伴或不伴抗SSB抗體陽性者[10-11]。盡管母親是這些致病抗體的來源，抗體導致NLS發(fā)生CHB，但這些抗體陽性的母親卻很少出現(xiàn)NLS的心臟傳導阻滯[12]。本組有2例CHB患兒，其母抗SSA抗體均為強陽性。自身抗體可誘導房室結的炎癥和纖維化，根據(jù)瘢痕的形成程度，其房室傳導阻滯的程度也不同。Ⅰ~Ⅱ度房室傳導阻滯是可恢復的，一旦出現(xiàn)Ⅲ度房室傳導阻滯則病變不可逆轉(zhuǎn)，63%的患兒需要裝永久性起搏器[10]。本組患兒中1例置心臟起搏器，隨訪生命體征無異常，另1例CHB患兒入院予以激素、靜脈注射丙種球蛋白等治療，心率恢復正常后出院，后期隨訪為竇性心動過緩。本病還可能會出現(xiàn)房間隔缺損、室間隔缺損、卵圓孔未閉等結構異常，本組患兒有2例房間隔缺損。本病也可能發(fā)生其他嚴重的并發(fā)癥，如瓣膜功能不全或心內(nèi)膜彈力纖維增生癥等引起心力衰竭而死亡。NLS患兒在7年中位數(shù)的隨訪中，部分可發(fā)展成擴張性心肌病，此外，也有個例報道出現(xiàn)彌漫性心肌病和孤立性心肌病[9]，本組有1例患兒隨訪中發(fā)生了擴張型心肌病。

國外報道有11%~35%的NLS病例中伴有血液學改變，主要包括血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血，多為暫時性改變，可在數(shù)天至數(shù)月內(nèi)恢復[13]。國內(nèi)相關研究統(tǒng)計94例NLE患兒中，血液系統(tǒng)異常的有46.8%，肝膽受累的有31.9%，發(fā)生率較國外高，但均不嚴重[11]。本組患兒發(fā)生血小板減少7例，白細胞減少5例，白細胞升高1例，血紅蛋白降低4例，后期隨訪除白細胞升高者余均恢復正常。此外，消化系統(tǒng)也可能受到影響，表現(xiàn)為無癥狀、短暫的肝功能異常，也可發(fā)生嚴重的肝功能衰竭[7，14]，本組患兒肝臟損害5例，隨訪中均恢復正常。

3.3 新生兒狼瘡的中樞表現(xiàn) NLS很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多數(shù)無臨床癥狀，僅影像學檢查有異常，主要表現(xiàn)為非特異性腦白質(zhì)信號異常，部分伴有腦室擴大，后期可出現(xiàn)痙攣型癱瘓、癲癇、腦積水等[15]。國內(nèi)鄭義熔等[16]報道13例NLS患兒中，僅一例累及神經(jīng)系統(tǒng)，行頭顱B超示雙側腦室周圍白質(zhì)回聲普遍增強。本組患兒中，有1例（例7）為狼瘡腦炎，臨床主要表現(xiàn)為頸項強直、角弓反張，隨訪中該患兒頭顱MR示左側枕頂葉腦溝回較對側減少，伴有痙攣型腦癱。另有1例（例11）患者目前為9月齡，隨訪中頭顱MR示兩側腦室前后角旁白質(zhì)異常信號，脈絡叢顯大，遠期預后未知，仍在隨訪中。在本組2例中（例7、例11），母體血抗SSA抗原均陽性。SSA抗原在SS和SLE患者中顱內(nèi)血管選擇性表達增多，提示可能參與血管損傷機制，母源性抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的關系仍需進一步研究[17]。有文獻報道約50%NLS患兒母親在產(chǎn)前及分娩時無任何癥狀，僅有血清相關抗體異常[7]。本組中僅有1 例患兒母親產(chǎn)前已明確診斷SLE，1例有不明原因的皮疹，其余患兒母親產(chǎn)前無任何臨床及自覺不適癥狀，均在患兒被疑診為NLS后進行了相關血清學檢查。有研究[18]表明，隨著時間的推移，部分無癥狀的產(chǎn)婦，最終也會有自身免疫性疾病的癥狀，尤其是SLE、SS和未分化結締組織病。付辰等[19]對51例分娩前無任何臨床癥狀的NLS患兒母親隨訪發(fā)現(xiàn)，有26例在產(chǎn)后平均3.15年內(nèi)，相繼出現(xiàn)自身免疫性疾病。本組患兒的母親中，1例不明原因皮疹者產(chǎn)后半年診斷為未分化結締組織病，2例無癥狀者產(chǎn)后1年、14個月診斷為SLE，1例無癥狀者產(chǎn)后2年診斷為干燥綜合征，2例尿常規(guī)檢查分別為血尿、蛋白尿。

綜上所述，對于不明原因皮疹的新生兒，需考慮NLS可能，需詳細詢問患兒母親病史，并積極完善自身抗體、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心臟彩超等檢查，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷至關重要，特別是在有心臟受累的情況下，因為適當?shù)闹委熆赡芙档虲HB的等級。抗SSA和抗SSB抗體陽性的孕婦是NLS的高危因素，應盡早轉(zhuǎn)診至經(jīng)驗豐富的中心進一步檢查、治療。對產(chǎn)出NLS患兒最初無臨床癥狀的產(chǎn)婦亦應完善自身抗體檢測并進行長期的隨訪監(jiān)測。