許李悅,張文光,賀雨欣,周旭暉

(上海交通大學(xué)機械系統(tǒng)與振動國家重點實驗室,200240,上海)

腦部植入式神經(jīng)電極是對大腦進行研究和神經(jīng)疾病治療的重要手段[1]。傳統(tǒng)的腦部植入式神經(jīng)電極多采用硅等剛性材料制成[2]。由于大腦存在微動,剛性材料與大腦之間的力學(xué)失配會導(dǎo)致植入電極周圍腦組織炎癥反應(yīng)增加、神經(jīng)元密度下降,并產(chǎn)生膠質(zhì)瘢痕對電極形成包裹,使電極的電信號記錄能力下降[3-4]。

使用柔性材料替代剛性材料作為電極基底已被證明可以減少這些不良反應(yīng)[5],但由于柔性電極的基底材料楊氏模量較小,且形狀細長,極易在植入大腦的過程中發(fā)生屈曲[6],因此一般都采用輔助手段臨時增加電極的強度來實現(xiàn)柔性電極的植入。一種常用的方法是采用剛性的輔助工具暫時與電極相連,在植入后再將工具回撤[7-8],但這種方法容易導(dǎo)致電極植入后定位的不準(zhǔn)確[9]。

另一種方法是使用生物可溶性材料如聚乙二醇(PEG)[10]、絲蛋白[11]、葡聚糖[12]等作為涂層,臨時增強柔性電極的剛度,植入到指定位置后,生物可溶性涂層能在一定時間內(nèi)在腦組織和體液中溶解并降解,使電極恢復(fù)柔性[13]。這種方法不存在回撤的問題,且制作加工較為方便靈活。常用的涂層制作方法有浸涂法[14]和模具注塑法[11],其中浸涂法無法較好地控制涂層尺寸,且表面精度較差,結(jié)構(gòu)粗糙[15],容易對腦組織產(chǎn)生更大的損傷。本文采用改進的模具注塑法制造涂層,可以較好地控制涂層的形狀、尺寸及表面精度。

生物可溶性涂層的截面積大小決定了植入時對腦組織的損傷范圍[16],是電極生物相容性的重要評判指標(biāo)。目前尚未有對涂層的截面形狀和尺寸進行優(yōu)化設(shè)計的研究。對此,本文提出一種T形截面涂層,優(yōu)化了涂層的截面積,并基于植入力、加工工藝等約束,通過遺傳算法設(shè)計了適用于不同寬度電極的最佳尺寸涂層。

目前對于使用涂層輔助柔性神經(jīng)電極植入的植入力暫未有系統(tǒng)的研究,已有研究中測得腦部植入式神經(jīng)電極的植入力范圍較大,一般在幾到幾百毫牛[11-12,17],無法為涂層的優(yōu)化設(shè)計提供有力的力學(xué)支撐。本文針對不同尺寸的涂層進行了植入力的實驗測量,并分析了植入力與涂層的尺寸關(guān)系,為T形截面涂層的尺寸參數(shù)設(shè)計提供了參考。

1 涂層輔助柔性電極植入力評估

植入力是指神經(jīng)電極植入腦組織時所受到的力。現(xiàn)有研究表明腦部植入式神經(jīng)電極在植入過程中所受的最大植入力與植入物的形狀、尺寸、材料和植入速度有關(guān)[16,18-19]。但目前尚無針對涂層輔助柔性電極植入的植入力情況的研究,本文主要針對涂層的尺寸對植入力的影響進行了研究,具體方法為控制矩形截面涂層的長度和厚度不變,僅改變涂層寬度來得到不同尺寸的涂層,同時涂層材料、植入速度和深度也保持不變。

1.1 植入實驗材料與方法

植入實驗所使用的平臺如圖1所示,包括數(shù)碼顯微鏡、NMB力傳感器(UT-100GR,量程980.7 mN)、數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(PCD-30A)、微驅(qū)動器、Z軸升降平臺。為簡化實驗并使實驗具有較好的重復(fù)性,植入對象為0.6%瓊脂糖凝膠制作的模擬腦組織,其力學(xué)性能已被證明與腦組織一致[18]。

圖1 電極植入力測量系統(tǒng)

植入時將帶涂層的電極固定在微驅(qū)動器上,力傳感器與微驅(qū)動器相連,所測得的電極受力即為植入力。控制每次植入實驗的植入深度為2 mm,植入速度為1 mm/s,力傳感器的數(shù)據(jù)采樣頻率設(shè)為500 Hz。數(shù)碼顯微鏡可觀察電極與模擬腦組織的對準(zhǔn)情況以及電極在植入過程中的形態(tài)。模擬腦組織固定于Z軸升降平臺上,可調(diào)整與電極的相對高度,改變植入點的位置。

圖2給出了柔性電極與涂層示意圖。實驗所用柔性電極尺寸如圖2a所示,長5 mm,寬300 μm,厚15 μm,材料為光敏聚酰亞胺(PSPI),通過光刻工藝加工,為簡化實驗,電極不具有電學(xué)功能,僅用于驗證其機械性能。

(a)柔性電極尺寸 (b)電極與涂層組裝示意圖

涂層材料為生物可溶性材料聚乙二醇(PEG,相對分子質(zhì)量20 000)和抗炎藥物地塞米松(DEX)的混合物,其中PEG與DEX配制的質(zhì)量比例為7∶1,混合物的彈性模量為(58.07±1.13) MPa。通過微模具注塑法在PSPI電極的一側(cè)制作涂層,組裝后的電極如圖2b所示。

常見輔助柔性電極植入的涂層寬度一般在350～600 μm[11-12,16],因此,實驗中使用的涂層的寬度分別設(shè)計為350、400、450、500、550、600 μm,厚度均為400 μm。對每個寬度的帶涂層電極進行12次植入實驗,去掉未成功植入的數(shù)據(jù)。

1.2 植入力數(shù)據(jù)分析

實驗測得每次植入力均有如圖3所示趨勢:從植入開始,植入力一直呈上升趨勢,在電極到達目標(biāo)位置后停止植入,此時植入力達到最大值,之后下降,并不降為0,說明植入完成后,腦組織仍持續(xù)受到電極的植入壓力作用。

圖3 電極植入力曲線

將每次植入實驗中所測得的最大植入力作為評判植入力的指標(biāo),也可作為后續(xù)T形截面涂層的設(shè)計依據(jù)。記錄下每次實驗中植入力的最大值,進行后續(xù)的實驗數(shù)據(jù)處理。

圖4 不同涂層寬度的最大植入力

由圖4可以看出,同一涂層寬度下所測得的最大植入力的分布較廣,具體體現(xiàn)為每個寬度下植入力的標(biāo)準(zhǔn)差較大。因此,為研究涂層寬度確實對植入力造成了影響,而不是環(huán)境等其他因素造成的不同涂層寬度植入力數(shù)據(jù)的差異,對所測最大植入力數(shù)據(jù)進行單因素方差分析。

假設(shè)除涂層寬度外的其他因素,如環(huán)境和人為操作等對每一寬度下的植入力測量的影響相同,則可將每一寬度下測得的最大植入力分別視為獨立服從同方差的正態(tài)分布總體,即Fi～N(μi,σ2),其中μ為總體均值,σ2為總體方差。

假設(shè)涂層寬度對最大植入力不存在影響,即

H0:μ1=μ2=μ3=μ4=μ5=μ6

(1)

對不同寬度下測得的最大植入力做單因素方差分析,計算得檢驗統(tǒng)計量F=3.8,顯著性水平在0.01的情況下,可拒絕原假設(shè),說明涂層寬度對最大植入力存在影響。

F=0.014 6W+0.557 3

(2)

再利用F檢驗判斷線性關(guān)系是否顯著,取顯著性水平為0.01時,F0.01(1,8)=11.26,計算得檢驗統(tǒng)計量F=18.95>F0.01(1,8),同時相關(guān)系數(shù)r=0.908 7,由此可以認為植入過程中的最大植入力與涂層寬度具有顯著的線性關(guān)系,表明對于涂層輔助植入的電極,存在涂層尺寸越大,植入力越大的關(guān)系。

對于每一寬度下最大植入力的標(biāo)準(zhǔn)差較大的原因進行分析,從實驗中來看,主要是由于瓊脂糖凝膠模擬腦組織不均勻所造成的,即多次在同一瓊脂糖凝膠中植入后,瓊脂糖會發(fā)生變形、表面產(chǎn)生褶皺等現(xiàn)象,而實際腦組織也是不均勻的,因此該現(xiàn)象可以接受。腦組織不均勻的因素很難在實際應(yīng)用中徹底排除,因此后續(xù)設(shè)計將以所有實驗中測得的最大植入力作為涂層臨界屈曲力的設(shè)計指標(biāo),對于厚度為400 μm,寬度在350～600 μm的矩形涂層,實驗中測得的F的最大值Fmax為14.2 mN。

2 T形截面涂層的優(yōu)化設(shè)計

基于上述實驗所測得的植入力的約束,進行涂層截面的優(yōu)化設(shè)計。由于縮小植入物的截面積能減少植入時對腦組織的損傷[16],從而減少腦組織的炎癥反應(yīng)及對電極的膠質(zhì)瘢痕包裹,因此從電極的生物相容性和長期使用的角度考慮,本研究所設(shè)計的涂層采用一種T形截面結(jié)構(gòu),并以最小化涂層截面積為設(shè)計目標(biāo)。

2.1 電極植入力學(xué)模型

涂層輔助植入的電極在植入過程中可簡化為一端固定、一端鉸支的細長壓桿:其尖端與腦組織接觸,不可移動但可發(fā)生轉(zhuǎn)動,表現(xiàn)為鉸支;其末端與植入平臺固定連接,并受到徑向力的作用。

輔助柔性電極植入涂層的一個重要設(shè)計指標(biāo)是其臨界屈曲力,這是其能否成功植入腦組織的關(guān)鍵。若電極發(fā)生屈曲,即產(chǎn)生不可逆的變形,則無法繼續(xù)植入,且電極也可能產(chǎn)生損傷甚至破裂,因此需使涂層輔助植入的電極整體結(jié)構(gòu)的臨界屈曲力大于植入中可能受到的最大植入力。由于電極本體的體積在整體結(jié)構(gòu)中所占的比例很小,因此在后續(xù)計算中忽略電極,直接計算涂層的屈曲力情況。理論計算所得到的結(jié)果為線性屈曲,實際工程中一般取3～5倍的安全系數(shù)[20]。

由此可得涂層的臨界屈曲力Fb的力學(xué)約束為

Fb≥kFmax

(3)

式中:k為安全系數(shù),為保證結(jié)構(gòu)的可靠性,取為5。

涂層的屈曲力Fb可通過歐拉公式計算

(4)

式中:E為涂層材料的彈性模量;I為橫截面積的慣性矩;L為涂層長度;u為有效長度系數(shù),在該種受力情況下取0.7。

2.2 優(yōu)化模型建立及參數(shù)設(shè)計

本文所提出的T形截面涂層結(jié)構(gòu)如圖5所示。涂層長度L為5 mm,尖端角度為60°,尖端有R為0.1 mm的圓角以方便模具的加工和涂層的制造。橫截面的形狀為T字形,待優(yōu)化的設(shè)計參數(shù)W、H、w、h如圖5所示。

圖5 T形截面涂層結(jié)構(gòu)示意圖

涂層的設(shè)計目標(biāo)是使其截面積在滿足約束的條件下達到最小,以減少對大腦的損傷,對此優(yōu)化模型的目標(biāo)函數(shù)可用涂層截面積表示

S=WH+wh

(5)

基于原厚度為400 μm的矩形涂層進行截面的優(yōu)化設(shè)計,限制涂層的總厚度H+h不超過400 μm,涂層寬度W不超過600 μm,以便使用1.1節(jié)實驗中測得的植入力對涂層力學(xué)性能進行約束。涂層的力學(xué)約束條件為:其臨界屈曲力應(yīng)大于植入所需的最大植入力(5倍安全系數(shù)情況下)。

涂層的寬度還由電極的寬度約束,為了便于組裝,要求涂層寬度W至少比電極寬100 μm,即W≥B+100 μm(B為PSPI電極寬度),并且保證T形結(jié)構(gòu)中w小于W。

涂層模具的加工采用精密數(shù)控銑的方法,其要求寬度最小尺寸大于200 μm,厚度最小尺寸大于100 μm,因此有如下加工工藝約束:w≥200 μm,H≥100 μm,h≥100 μm。

分別對不考慮加工工藝約束和考慮加工工藝約束這兩種情況進行涂層的尺寸優(yōu)化設(shè)計?？傮w設(shè)計過程如圖6所示。

圖6 T形截面涂層設(shè)計流程圖

由此抽象出優(yōu)化模型的方程

(6)

由于該優(yōu)化問題為非凸規(guī)劃,用Matlab遺傳算法進行全局最優(yōu)解的近似求解。初始種群隨機產(chǎn)生,種群大小設(shè)為100,最大迭代次數(shù)為300次,最大變異概率為0.08,交叉概率為0.5,得到優(yōu)化結(jié)果(取近似值)。此參數(shù)條件下,得到的結(jié)果具有較好的收斂性,遺傳算法優(yōu)化T形截面涂層設(shè)計參數(shù)的收斂曲線如圖7所示,某次遺傳算法結(jié)果的極值和平均值在250代時已收斂。

圖7 遺傳算法優(yōu)化T形截面涂層設(shè)計參數(shù)的收斂曲線

涂層寬度W在400～600 μm范圍內(nèi),分別通過遺傳算法獲得無加工工藝約束和有加工工藝約束下的最優(yōu)w、H、h值,將有加工工藝約束時的最優(yōu)設(shè)計參數(shù)見表1,并計算涂層橫截面積S,不同寬度下T形截面涂層最優(yōu)截面積曲線如圖8所示,由于寬度為400 μm時,無法得到滿足約束結(jié)果的解,因此以下均只討論寬度大于等于425 μm的情況。

表1 不同寬度T形截面涂層最優(yōu)設(shè)計參數(shù)

圖8 不同寬度下T形截面涂層最優(yōu)截面積曲線

2.3 優(yōu)化設(shè)計結(jié)果分析

由圖8可得,涂層寬度在425～600 μm的范圍內(nèi),在無加工工藝約束的情況下,理論上可得當(dāng)涂層寬度W越大時,橫截面積S越小,因此當(dāng)電極寬度B一定時,設(shè)計涂層時可以在合理的情況下盡可能地取最大的涂層寬度。

但在本文所選擇的加工工藝條件下,涂層橫截面積在寬度為525 μm時取得最小,寬度越遠離525 μm,橫截面積越大。由此可得出當(dāng)電極寬度B小于425 μm時,都可以采用寬度為525 μm的T形截面涂層,當(dāng)B大于425 μm時,則應(yīng)當(dāng)選擇適合電極寬度的最小涂層寬度。

由圖8可以看出,加工工藝的約束使各寬度下最優(yōu)橫截面積相比無加工工藝約束下均有增加,平均增加幅度為12.7%?？梢赃x擇用精度更高的加工工藝如光刻等方法來進行涂層模具的加工,但這也會增加加工成本。在設(shè)計時需綜合考慮成本和實際使用要求。

針對加工工藝約束條件下的T形截面涂層與原矩形截面涂層進行性能比較。在相同寬度下,T形截面涂層的橫截面積均有減少,平均面積僅為原矩形涂層的58.24%,表明T形截面形狀對涂層橫截面積有非常好的優(yōu)化效果。

相比于原矩形截面涂層,若要達到與T形截面涂層相同的屈曲力,均需要設(shè)計更大的橫截面積,T形截面涂層與矩形涂層橫截面積對比如圖9所示,T形截面涂層的平均截面積僅為同屈曲力的矩形涂層的70.32%。可見T形截面涂層相比于傳統(tǒng)的矩形涂層具有很大的優(yōu)越性。

圖9 相同屈曲力T形截面涂層與矩形涂層橫截面積對比

3 T形截面涂層的制造與實驗

針對寬度為300 μm的PSPI柔性電極,選取寬度為525 μm的最優(yōu)尺寸T形截面涂層作為輔助柔性電極植入的手段。通過Ansys有限元仿真涂層植入時的受力情況,并加工制造出涂層進行實物的植入實驗。

3.1 有限元植入仿真

在實物實驗前先對所設(shè)計的涂層進行有限元植入力學(xué)仿真。選擇表1中W為525 μm時的設(shè)計參數(shù)進行建模(僅考慮涂層植入部分),涂層末端為固定約束,涂層尖端為鉸支。在Ansys Workbench軟件中進行靜力學(xué)仿真,網(wǎng)格劃分采用四面體單元,網(wǎng)格尺寸為0.08 mm。1.1節(jié)中植入實驗測得涂層寬度為525 μm左右時的植入力范圍在3.55～12.26 mN之間,在此范圍內(nèi)取多個植入力進行仿真,得到不同植入力下的變形量曲線如圖10所示,最大變形量在2～12 μm之間,變形量很小,且均在彈性限度范圍內(nèi),可以保證電極的順利植入。

圖10 不同植入力下涂層變形量

再聯(lián)合靜力學(xué)和線性屈曲模塊進行屈曲仿真,得涂層的臨界屈曲力為72.713 mN,符合設(shè)計要求,發(fā)生屈曲時的最大位移為1.58 mm,T形截面涂層的屈曲仿真變形云圖如圖11所示。

圖11 T形截面涂層的屈曲仿真變形云圖

3.2 模具加工與涂層制造

為使涂層便于制造,模具的制造分為剛性的凸模和柔性的凹模。凸模材料為有機玻璃(PMMA),采用精密數(shù)控銑加工。凹模材料為聚二甲基硅氧烷(PDMS),將PDMS與固化劑(SYLGARD-184B)以10∶1的比例混合均勻后沉積在PMMA凸模上,在80 ℃的熱板上加熱固化4 h,固化完成后用鑷子分離取下,即可得到柔性凹模,如圖12所示。PDMS制作的凹模柔軟可變形,方便將制作好的涂層從凹模中完整地取出。

圖12 PDMS凹模

涂層材料依舊采用PEG與DEX的混合物。本文采用一種適合于T形截面涂層的改進模具注塑方式,具體流程如圖13所示:在PSPI柔性電極上注塑涂層時,先將PDMS模具放置在90 ℃的熱板上,將混合涂層材料填入凹模內(nèi),待完全熔化后,將鑷子深入凹模通道內(nèi),將多余涂層材料刮除;從熱板上取下模具,待涂層材料冷卻凝固后,用鑷子將PSPI電極水平放置在凹模通道中央;再將模具放回90 ℃熱板上加熱,并再次用涂層材料填滿模具,待涂層材料熔化后用鑷子刮平,冷卻后將涂層和電極整體取出即可。此方法制作的電極兩側(cè)均被涂層包裹覆蓋,在植入過程中不易產(chǎn)生電極與涂層的分層現(xiàn)象。

圖13 T形截面涂層制作過程

3.3 輔助柔性電極植入實驗

制作完涂層的電極如圖13所示,涂層結(jié)構(gòu)表面光滑,與電極連接緊密。制造10個如圖14所示的帶涂層電極,在圖1所示的實驗平臺上將電極植入瓊脂糖凝膠模擬腦組織,植入實驗參數(shù)依舊控制為植入深度2 mm,植入速度1 mm/s,在力傳感器的數(shù)據(jù)采樣頻率為500 Hz的情況下,獲得實驗中典型的植入力曲線,與矩形截面涂層的植入力曲線對比如圖15所示。實驗結(jié)果是10個電極均成功植入,測得植入力為(4.84±1.04) mN,植入力較未優(yōu)化的矩形涂層大大減小,僅為原矩形涂層平均植入力的64.62%。

(a)T形截面涂層外觀

圖15 兩種涂層的植入力曲線對比

4 結(jié) 論

本文針對輔助柔性神經(jīng)電極植入的涂層進行了植入力的研究,并提出一種T形截面的新型涂層,對涂層的截面積進行了優(yōu)化,大幅減少了植入過程中對大腦造成的損傷,主要結(jié)論如下。

(1)通過實驗測量不同寬度的帶涂層電極的植入力,得出涂層厚度為400 μm、寬度在350～600 μm的范圍內(nèi)時,植入力與涂層寬度存在顯著的線性關(guān)系,其線性模型可表示為F=0.014 6W+0.557 3。同時實驗過程中測得最大植入力為14.2 mN,該值可作為涂層參數(shù)設(shè)計時的屈曲力參考指標(biāo)。

(2)提出一種T形截面的涂層,以最小化橫截面積為設(shè)計目標(biāo)建立了優(yōu)化模型,并通過遺傳算法分別對有、無加工工藝兩種約束條件下的T形截面涂層進行了參數(shù)優(yōu)化設(shè)計,得出加工工藝約束對涂層設(shè)計存在較大的制約,并提出針對不同寬度電極的最佳涂層參數(shù)選擇策略。同時將T形截面涂層與傳統(tǒng)矩形截面涂層進行對比,得出其平均橫截面積僅為同寬度矩形涂層的58.24%、同屈曲力矩形涂層的70.32%,大幅減小了橫截面積,也即是減少了對腦組織的損傷面積。

(3)通過Ansys有限元植入仿真和實物實驗證明T形截面涂層輔助柔性電極植入的可行性及可靠性;同時T形截面還大幅優(yōu)化了植入時的植入力,僅為原矩形截面涂層的64.62%,進一步說明其能減輕對大腦的植入損傷。