李芳芳，高 超

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)腫瘤科，徐州 221002；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，徐州 221002）

乳腺癌是一種臨床常見惡性腫瘤，居于女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，由于術(shù)后復(fù)發(fā)率高，轉(zhuǎn)移率高，嚴(yán)重危害了女性的健康和生命，成為一項(xiàng)重大的社會(huì)公共衛(wèi)生問題［1］。研究發(fā)現(xiàn)，約 25%～30% 的乳腺癌患者人表皮生長因子受體2（HER2）呈高表達(dá)［2-3］。HER2 過表達(dá)可引起細(xì)胞過度分化及增殖、凋亡減少。當(dāng)前，針對HER2 陽性乳腺癌患者的治療多以手術(shù)為主，放、化療為輔。隨著醫(yī)學(xué)的長足發(fā)展，分子靶向治療越來越多的應(yīng)用到腫瘤的臨床治療中。曲妥珠單抗是最早應(yīng)用于 HER2陽性乳腺癌患者的靶向治療藥物，具有良好的靶向性，副作用小。本研究旨在探討多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗治療 HER2陽性乳腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年3月～2018年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)治療的68例HER2陽性乳腺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)空芯針活檢確診為乳腺癌；經(jīng)免疫組化及熒光原位雜交技術(shù)顯示HER2陽性［4］；首次確診并接受治療；年齡超過18歲；化療前經(jīng)CT、骨掃描等檢查未出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、心電圖無異常；化療后接受既定手術(shù)；臨床資料完善；配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)其他腫瘤；入組前接受過治療；合并其他重要臟器器質(zhì)性病變、肝腎功能異常、自身免疫性疾病等；精神異?；虿慌浜涎芯考半S訪者；腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；孕婦或哺乳期婦女；存在化療禁忌癥或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者。

隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組34例。對照組，年齡33～67歲，平均（43.7±6.3）歲；TNM 國際分期法進(jìn)行腫瘤分期：Ⅱ B 期 2例，Ⅲ A 期 10例，Ⅲ B 期22例；浸潤性導(dǎo)管癌14例，浸潤性小葉癌13例，黏液腺癌6例，髓樣癌1例。觀察組，年齡35～66歲，平均（44.6±6.0）歲；TNM 國際分期法進(jìn)行腫瘤分期：Ⅱ B 期 3例，Ⅲ A 期 11例，Ⅲ B 期20例；浸潤性導(dǎo)管癌13例，浸潤性小葉癌12例，黏液腺癌7例，髓樣癌2例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法所有患者均給與常規(guī)基礎(chǔ)治療，如補(bǔ)充營養(yǎng)、保肝等。對照組予以多西他賽、卡鉑化療，多西他賽（國藥準(zhǔn)字H2009309，浙江海正藥業(yè)股份有限公司），75 mg/m2靜脈滴注，d1；卡鉑（國藥準(zhǔn)字H2004461，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司），AUC=6靜脈滴注，d1；每周期21 d，化療6個(gè)周期。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗化療，曲妥珠單抗（國藥準(zhǔn)字J20110020，上海羅氏制藥有限公司），首劑量8 mg/ kg，靜脈滴注，d1，后改為6mg/kg。化療中采用保肝藥物保肝，地塞米松抗過敏?；熀?周，根據(jù)療效判定，行乳腺癌保乳術(shù)或乳腺癌改良根治術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效所有患者于化療前后采用核磁共振顯像（MRI）方法測量腫瘤的尺寸大小，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實(shí)體瘤療效統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)近期療效。完全緩解（CR）是指腫瘤完全消失；部分緩解（PR）是指腫瘤大小縮小超過50%；病情穩(wěn)定（SD）是指腫瘤體積縮小小于50%，或腫瘤增大不超過25%；疾病進(jìn)展（PD）是指出現(xiàn)新病灶或腫瘤體積增加超過25%；總有效率 =（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.3.2 化療前后HER2表達(dá)情況所有患者均于化療前后，通過空心針獲取同一腫瘤部位的病灶組織，10%中性甲醛固定，脫水制成切片，-20℃保存待用。采用采用免疫組化法測定HER2蛋白的表達(dá)情況，試劑盒由北京安必奇生物科技提供。評估標(biāo)準(zhǔn)如下［5］：HER2（-）是指無著色或者有不完整的胞膜染色；HER2（+）是指有超過 10%的癌細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、不完整細(xì)胞膜著色；HER2（+ +）是指有超過10%的癌細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中度完整細(xì)胞膜著色；HER2（+ + +）是指有超過10%的癌細(xì)胞呈現(xiàn)清晰、完整的細(xì)胞膜著色。HER2（+ + +）即為過度表達(dá)；結(jié)果為HER2（+ +）需行FISH檢測。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo)所有患者于化療前后，采集空腹外周靜脈血2 mL，離心分離得血清，當(dāng)日測定。采用化學(xué)發(fā)光測定腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CAl53）、糖類抗原125（CAl25）水平。儀器為E411全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（羅氏），試劑盒為配套試劑盒。嚴(yán)格按照試劑盒說明書及儀器操作規(guī)程進(jìn)行測定。參考值：CEA＜3.5μg/mL，CA153＜28U/mL，CA125 ＜35 U/mL［6］。

1.3.4 生存期比較本研究從化療結(jié)束后開始隨訪，末次隨訪日期為2020年10月，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展及死亡或末次隨訪日期。無進(jìn)展生存期（PFS）：開始進(jìn)行治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展及死亡的時(shí)間點(diǎn)。

1.3.5 不良反應(yīng)觀察并記錄所有患者化療的不良反應(yīng)情況，包括惡心嘔吐、過敏、骨髓抑制、肝功能損害、心臟毒性等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0處理實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以mean±SD表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。兩樣本比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較化療后，觀察組總有效率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較（n，%）

2.2 化療前后HER2表達(dá)情況比較化療前，兩組HER2表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。化療后，兩組HER2表達(dá)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表2。

表2 兩組化療前后HER2表達(dá)情況比較（n，%）

2.3 化療前后CA125、CA153、CEA比較化療前，兩組CA125、CA153及CEA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?；熀?，兩組各指標(biāo)水平均較化療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表3。

表3 兩組患者CA125、CA153、CEA比較

2.4 兩組患者生存期比較觀察組的PFS為（14.35±3.90）個(gè)月，明顯高于對照組的（7.43±3.39）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、過敏、骨髓抑制、肝功能損害、心臟毒性等的情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）,結(jié)果見表4。

表4 兩組患者近不良反應(yīng)比較（n，%）

3 討論

乳腺癌是一種來源于乳腺上皮組織的惡性腫瘤，多發(fā)于女性，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，其排在女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，且呈現(xiàn)發(fā)病率逐年增高及年輕化的趨勢［7］，嚴(yán)重危害了女性的身心健康。新輔助化療又稱為術(shù)前化療，是指在進(jìn)行全身化療后再進(jìn)行乳腺癌改良根治術(shù)或加放療的局部治療。這可降低腫瘤細(xì)胞活力及傳播，有助于消除微小病灶［8］，臨床證實(shí)新輔助化療能降低臨床分期，減少術(shù)后轉(zhuǎn)移，能有效提升抗癌效果，改善患者預(yù)后［9］。卡鉑是一種非特異性的鉑類抗腫瘤藥，通過與DNA結(jié)合來破壞DNA復(fù)制合成，對生長期癌細(xì)胞具有顯著殺傷效果［10］。因其具有抗腫瘤活性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，，在臨床得到廣泛應(yīng)用。多西他賽是一種紫杉類抗腫瘤藥物，通過作用與微管蛋白以抑制微管的解離，形成穩(wěn)定的游離小管來破壞癌細(xì)胞的有絲分裂，可有效調(diào)節(jié)化療后雌激素受體的表達(dá)，且不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥［11］。

目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制尚未有定論，多認(rèn)為 HER2 陽性乳腺癌患者的乳腺上皮細(xì)胞存在著非典型增生病變［12］，造成細(xì)胞凋亡機(jī)制出現(xiàn)異常，細(xì)胞存活時(shí)間隨之變長。HER2陽性的乳腺癌的侵襲性高、預(yù)后不佳、易遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。分子靶向治療是根據(jù)腫瘤細(xì)胞可表達(dá)，而正常細(xì)胞表達(dá)少或不表達(dá)的指定基因來形成絕對或者相對的靶向方式，實(shí)現(xiàn)在對正常細(xì)胞殺傷作用小的基礎(chǔ)上最大限度的殺傷腫瘤細(xì)胞［13］。曲妥珠單抗是最早應(yīng)用于 HER2陽性乳腺癌患者的靶向治療藥物。曲妥珠單抗是一種HER-2針對性的人源化單克隆抗體，作用靶點(diǎn)位于HER2的細(xì)胞外部位，特異性阻斷PTK超家族與HER-2受體結(jié)合，降低HER2 濃度，抑制信號通路的傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤作用［14］。曲妥珠單抗具有靶向性和針對性，在殺滅乳腺癌腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對正常細(xì)胞作用極小［15］。

本研究結(jié)果顯示，化療后，觀察組總有效率、疾病控制率均高于對照組；兩組HER2表達(dá)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組PFS高于對照組。提示曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽、卡鉑可有效抑制細(xì)胞周期，殺滅乳腺癌細(xì)胞，具有很強(qiáng)的靶向性，能有效提高HER2陽性乳腺癌患者的生存期。

CEA來源于上皮腫瘤，不具有特異性，多于其他指標(biāo)聯(lián)合使用。CEA在正常細(xì)胞中表達(dá)低，當(dāng)其濃度顯著上升，則表明患者處于腫瘤晚期或者出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移［16］。CA153 是一種公認(rèn)的乳腺癌相關(guān)抗原，特異性較高［17］，但在肺腺癌等其他腫瘤也存在高度表達(dá)的現(xiàn)象。CA125常被作為女性生殖系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物［18］。本研究考察了兩組患者化療前后的CA125、CA153及CEA水平變化。結(jié)果顯示，化療后，兩組CA125、CA153及CEA水平均較化療前降低，且觀察組低于對照組。提示，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽、卡鉑可有效降低腫瘤的惡性程度。

綜上所述，多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌療效良好，明顯改善病灶組織HER2蛋白的表達(dá)，降低腫瘤惡性程度，提高患者生存期。