陳瓊 梅紅 高源 徐平平 陳晨 吳玉平

嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholestatic hepatopathy,ICH)是一種發(fā)病率和死亡率較高的兒童肝膽疾病[1]，早期診斷和及時(shí)治療有助于提高嬰兒的生存機(jī)會(huì)[2-3]。ICH特征性癥狀為肝膽代謝紊亂，大便顏色呈泥色、尿色深及黃疸等。膽道閉塞和(或)囊腫、Alagille綜合征、先天性膽汁酸合成障礙等是ICH常見病因[4]。膽汁淤積導(dǎo)致膽汁酸滯留在肝臟，血液中膽汁酸水平升高，因而ICH常伴有高膽紅素血癥。近年來，人們對(duì)ICH的分子病理生理學(xué)的新理解及臨床特征的全面分析，也為開展ICH研究及精確治療帶來希望。本研究回顧性選擇2014年1月至2018年7月在武漢兒童醫(yī)院就診的271例ICH患兒，分析其臨床和病理特征，為臨床診治ICH提供參考。

資料與方法

一、一般資料

選擇2014年1月至2018年7月醫(yī)院收治的ICH病例271例，符合美國兒科學(xué)會(huì)推薦ICH診斷標(biāo)準(zhǔn)為入選標(biāo)準(zhǔn)[5]。檢出常見的肝功能的指標(biāo)異常，包括血清總膽紅素(TBil)和直接膽紅素(DBil)及ALT和AST值的增高，合并有病理性肝臟、脾臟腫大或質(zhì)地異常、黃疸等癥狀。其中男性163例，女性108例，患兒年齡為24～180 d，平均年齡為(53.42±25.84)d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾患；②不能提供詳細(xì)疾病病史；③可引起皮膚黃染、肝脾腫大及肝功能異常等其他疾病。本研究已通過武漢兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)科研倫理項(xiàng)目審查，并獲得患兒家人的知情同意。

二、研究方法

本研究對(duì)所有患兒進(jìn)行回顧性分析：

(一)一般情況 記錄患兒年齡、性別、黃疸情況、糞便顏色、家族系統(tǒng)性或代謝疾病的病史、生長(zhǎng)情況。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 血液生化包括TBil、DBil、總膽汁酸、間接膽紅素、肝功能檢測(cè)，如血清肝酶水平(包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶等)；此外還將進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血功能及甲狀腺功能檢測(cè)等。

(三)病原學(xué)檢測(cè) 宮內(nèi)感染病原體篩查，如巨細(xì)胞病毒感染、EB病毒、肝炎病毒、梅毒病毒檢測(cè)、艾滋病毒等。

(四)所有ICH患兒均接受腹部超聲檢查，以評(píng)估肝臟大小、位置和組成、數(shù)量和大小的脾臟。同時(shí)確定肝外梗阻的原因，是否為膽總管囊腫、膽結(jié)石等。所有患兒的膽囊超聲檢查需在空腹4 h后用以評(píng)估膽囊大小的變化情況；此外超聲檢測(cè)后，患兒進(jìn)餐0.5 h后檢測(cè)膽囊收縮情況。

(五)若患兒大便顏色淺、退黃治療效果欠佳、生發(fā)發(fā)育不良等，需排查有無膽道結(jié)果異常和遺傳代謝病可能。通過兩個(gè)方面進(jìn)行：一方面，結(jié)合膽囊B超、放射性核素肝膽顯像(SPECT)、磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查進(jìn)行綜合評(píng)估，必要時(shí)請(qǐng)小兒外科醫(yī)師會(huì)診，是否行腹腔鏡下膽總管造影檢查協(xié)助膽道閉鎖的診治；另一方面，通過串聯(lián)質(zhì)譜(MS-MS)對(duì)血液中的氨基酸及?；鈮A進(jìn)行定性及定量的檢測(cè)分析；采用氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)檢測(cè)分析尿液中多種有機(jī)酸的定性及定量。通過全外顯子組測(cè)序(WES)或全基因組測(cè)序(WGS)進(jìn)行基因分型，全面分析ICH的遺傳代謝病因。正常或低血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平(γ-GT <125 IU/L)在膽汁淤積癥患兒中并不常見，應(yīng)考慮PFIC1型、2型、4型或6型、膽汁酸合成或代謝障礙、垂體機(jī)能減退或腸外營養(yǎng)相關(guān)膽汁淤積癥等疾病。γ-GT水平明顯升高(>150～200 IU/L)提示膽道閉鎖、機(jī)械性膽管梗阻、小葉間膽管稀少、A1AT缺乏癥、囊性纖維化和新生兒硬化性膽管炎等。

三、血清指標(biāo)檢測(cè)

肝功能的指標(biāo)檢測(cè)：所有患兒取空腹清晨靜脈血2～5 mL，4 ℃，3 000 r/min，離心15 min。小心取出上清，采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定所有血清患兒樣本中ALT、AST、TBil和DBil的水平。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，采用百分?jǐn)?shù)(%)表示，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，P>0.05為無顯著性差異。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

最終入組ICH患兒271例，男性163例，女性108例，平均年齡為(53.42±25.84)d。病因可見表1。所有受測(cè)患兒的年齡、體重等一般性資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)病年齡和就診年齡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。記錄并比較男性和女性患兒肝脾腫大情況、黃疸情況以及糞便顏色改變等相關(guān)體征。結(jié)果表明，多數(shù)患兒出現(xiàn)肝臟和脾臟腫大情況，較之健康嬰幼兒大一倍，不過性別之間無顯著性差異。271例患兒均有不同程度的黃疸，并隨著病情的發(fā)展逐漸加深，嚴(yán)重者皮膚及瞳孔出現(xiàn)顯著黃染癥狀。

表1 臨床一般資料比較

二、ICH的血清檢測(cè)

對(duì)全部171例患兒進(jìn)行常規(guī)全血儀分析，檢測(cè)兩組患兒TBil、DBil、ALT、AST、總膽汁酸及乳酸脫氫酶等指標(biāo)的水平，同時(shí)對(duì)凝血功能進(jìn)行評(píng)估。兩組患兒各項(xiàng)指標(biāo)均不在健康正常嬰幼兒檢測(cè)水平范圍內(nèi)，且在性別上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 ICH患兒肝功能檢查

三、ICH的病因分類

所有271例患兒中，共有感染性疾病110例(40.59%)，其中發(fā)病率最高的為巨細(xì)胞病毒感染，共61例(22.51%)，遺傳代謝性疾病19例(7.01%)、膽道系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常81例(29.88%)，藥物相關(guān)性肝炎3例(1.11%)，全胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積共12例(4.43%)，先天性甲狀腺功能低下7例(2.58%)，病因未知39例(14.39%)。

在遺傳代謝疾病中，發(fā)病率最高為Citrin蛋白缺乏所致ICH 12例(4.43%)，其他病因有Alagille綜合征4例(1.48%)、先天性肉堿缺乏2例(0.74%)，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1例(0.37%)。膽道結(jié)構(gòu)異常疾病中，經(jīng)膽道造影手術(shù)確診先天性膽道閉鎖有55例(20.30%)，葛西手術(shù)治療32例(11.81%)；先天性膽總管囊腫17例(6.27%)，膽道發(fā)育不良有9例(3.32%)。男性與女性患兒比較，ICH的病因分類無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見表3。

表3 不同性別ICH的病因分布

討 論

本研究中ICH的臨床表現(xiàn)為持續(xù)黃疸，排淺黃色或陶土樣大便，營養(yǎng)狀況差，膽囊B超提示膽囊形態(tài)異常，膽囊收縮功能差，存在不同程度的肝硬化，部分病例接受葛西手術(shù)治療病情有所緩解。病因分析亦顯示，感染性疾病(53.5%)和膽道系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常(27.89%)可引發(fā)ICH，上述ICH的臨床表現(xiàn)、病因分析等均與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[6-8]。臨床癥狀、葛西手術(shù)治療病情明顯緩解及病因分析均證實(shí)造成ICH的根本在于膽道閉鎖，膽道閉鎖可引發(fā)肝內(nèi)外膽管出現(xiàn)進(jìn)行性炎癥和纖維化，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積、肝臟纖維化及硬化，表現(xiàn)為黃疸、白陶土樣大便和尿色加深等癥狀，伴隨總膽紅素、直接膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽汁酸及乳酸脫氫酶等臨床指標(biāo)增高。因而，對(duì)于黃疸病程較長(zhǎng)的患兒，尤其大便顏色變淺及尿色加深的病例，需警惕患兒患有ICH。在檢測(cè)常規(guī)指標(biāo)基礎(chǔ)上，還需完善膽囊B超等影像學(xué)檢查以協(xié)助診斷，給予對(duì)癥治療。如果不予治療，大多數(shù)ICH患兒會(huì)在1年內(nèi)因肝功能衰竭而死亡，及早診斷ICH并給予積極治療可明顯改善預(yù)后并提高患兒的生存率[9]。

從病因看，超過半數(shù)的ICH患兒存在感染性因素，以巨細(xì)胞病毒感染為主，膽紅素指標(biāo)升高及肝酶指標(biāo)輕中度升高。巨細(xì)胞病毒感染途徑主要為母嬰傳播和水平傳播[10]。巨細(xì)胞病毒感染的ICH患兒給予抗感染治療多數(shù)預(yù)后良好。271例ICH患兒中，遺傳代謝性疾病19例，占7.01%，可見對(duì)于ICH，還需重視與遺傳代謝性疾病鑒別，完善基因檢測(cè)。這類ICH患兒較為特殊，許多引起ICH的分子機(jī)制和遺傳缺陷已經(jīng)被闡明[11-12]。以Citrin缺陷導(dǎo)致的ICH，屬于一種常染色體隱性遺傳性疾病，SLC25A13基因突變導(dǎo)致編碼 Citrin 蛋白缺失和功能異常，臨床特征包括黃疸、腹脹、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等，導(dǎo)致結(jié)合膽紅素升高、血清總蛋白、白蛋白等多項(xiàng)生化多項(xiàng)指標(biāo)異常，致病基因SLC25A13的檢測(cè)是確診的重要手段[13]。因?yàn)檫@類患兒不存在膽道閉鎖的情況，無需手術(shù)治療，治療以對(duì)癥治療為主，需注重飲食治療，臨床上給予無乳糖、富含中鏈脂肪酸配方奶喂養(yǎng)，病情可明顯緩解。

綜上所述，ICH的病因眾多，治療手段也較多，且不同性別的ICH患兒在病因、臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)等無明顯差異，臨床應(yīng)積極盡早通過合適的檢查手段尋找病因，并制定合理的治療方案達(dá)到治療或緩解病情的目的，避免錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。本研究的局限性在于未對(duì)ICH患兒進(jìn)行生存跟蹤，未能評(píng)估治療手段的長(zhǎng)期合理性。