杜曉菲 陳杰 任姍 張小丹 黃春洋 單晶

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前治療 PBC 的一線藥物，研究認(rèn)為約有40%PBC患者對(duì) UDCA 應(yīng)答不佳，部分患者因膽汁淤積引起的瘙癢、疲乏及抑郁等臨床癥狀改善困難[1-2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)是臨床上治療肝纖維化和肝硬化階段膽汁淤積的主要藥物之一，有大量研究證實(shí)丁二磺酸腺苷蛋氨酸在膽汁淤積癥中的效果[3]，但是在原發(fā)性膽汁性膽管炎中應(yīng)用效果相關(guān)研究不多[4-5]。本研究對(duì)PBC初治患者在熊去氧膽酸治療的基礎(chǔ)上加以丁二磺酸蛋氨酸治療，取得了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年1月至2019年12月北京佑安醫(yī)院住院和門診治療的原發(fā)性膽汁性膽管炎初治患者50例，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2015年原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于16歲；②孕婦；③合并惡性腫瘤；④嚴(yán)重心、肺、腎功能不全；⑤肝外膽管梗阻；⑥重疊綜合征；⑦合并甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等肝??；⑧肝硬化；⑨對(duì)治療藥物過敏。按入院先后順序隨機(jī)分為2組，25例患者為對(duì)照組，UDCA單藥治療；25例患者為觀察組，UDCA聯(lián)合SAMe治療。對(duì)照組男5例，女20例，平均(45.2±10.2)歲；觀察組男6例，女19例，平均(46.5±9.0)歲；兩組年齡、性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。所有患者均簽署知情同意書，治療方案獲首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：京佑科倫意[2019]136號(hào))

二、治療方法

50例患者均給予UDCA(德國Falk藥廠)13～15 mg/(kg·d)口服；觀察組患者加用初始治療：注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰，雅培制藥)1 000 mg/d靜脈注射，兩周后改用丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片(思美泰，雅培制藥)1 000 mg/d口服，療程共24周。兩組患者治療結(jié)束后繼續(xù)UDCA治療。對(duì)兩組患者中轉(zhuǎn)氨酶升高者可給予雙環(huán)醇、甘草酸類保肝藥或水飛薊素膠囊治療。

三、化驗(yàn)指標(biāo)

在治療前、治療6月、治療1年時(shí)常規(guī)檢測(cè)肝功能檢查，包括OLYMPUS AU400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、白蛋白(ALB)；腹部彩色超聲檢查和肝臟彈性測(cè)定(Fibrbscan)，瞬時(shí)彈性掃描儀型號(hào)為FibroScan502，購自法國Echosens公司。檢測(cè)方法參照Fibrbscan用戶手冊(cè)。

四、評(píng)價(jià)方法

治療6月后采用愛媛標(biāo)準(zhǔn)[5]判斷應(yīng)答情況：γ-GT下降≥70%或降至正常為應(yīng)答，反之為不應(yīng)答；治療1年后采用巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)判斷應(yīng)答情況：ALP下降>40%或降至正常[6]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況及治療前生化指標(biāo)特征

兩組患者治療前年齡、性別、ALT、AST、TBil、DBil、ALP、γ-GT和肝彈性F值比較差異無顯著性(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況及治療前生化指標(biāo)特征

二、療效比較

治療6月愛媛標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，觀察組應(yīng)答為23例(92.0%)，顯著高于對(duì)照組17(68.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)；治療1年巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)判斷療效，治療組應(yīng)答為20(80.0%)，高于對(duì)照組17(68.0%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.333)，治療后6個(gè)月和1年，觀察組肝彈性測(cè)定值為[(6.6±2.5)kPa，(6.8±3.0)kPa]，低于對(duì)照組[(6.8±3.0)kPa，(7.4±2.7)kPa]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組療效比較

三、不良反應(yīng)

兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組患者有輕度腹瀉1例、燒心1例，予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，耐受繼續(xù)治療。

討 論

熊去氧膽酸(UDCA)是唯一多個(gè)指南推薦用于治療PBC的一線藥物。UDCA可以延緩PBC患者組織學(xué)進(jìn)展，延長患者的生存時(shí)間[2,7]。UDCA治療PBC的應(yīng)答率不高，而目前臨床上尚缺乏可利用的療效可靠的二線治療方法。因此如何提高UDCA治療效果是臨床亟待解決的問題[8-9]。

SAMe在體內(nèi)眾多生化過程中發(fā)揮重要的作用，具有轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)硫基、轉(zhuǎn)丙胺基等。SAMe的這些生物活性可以恢復(fù)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性、增加Na+-H+轉(zhuǎn)運(yùn)活性和促進(jìn)膽汁排泄[10-11]。大量動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)SAMe在肝臟疾病，尤其是膽汁淤積性疾病治療中起重要作用[12]。在臨床應(yīng)用中Guo T等[3]報(bào)道的一項(xiàng)Meta分析證實(shí)SAMe對(duì)膽汁淤積癥的改善作用，尤其是在妊娠肝內(nèi)膽汁淤積中效果顯著。既往SAMe主要的用藥方式是以靜脈注射為主，療程多在2到4周，這種治療方式?jīng)Q定了其在急性膽汁淤積中效果明顯，而在慢性膽汁淤積性疾病中的應(yīng)用受到了相對(duì)大的限制。在一些小規(guī)模的較長療程的針對(duì)慢性膽汁淤積的SAMe治療，其效果也得到了肯定。Wunsch E等報(bào)道了24例PBC患者予UDCA聯(lián)合SAMe24周治療，結(jié)果提示該方案可顯著降低ALP、GGT水平和改善患者生活質(zhì)量。但是目前關(guān)于SAMe在PBC患者中的臨床研究主要基于SAMe的靜脈用藥，未按國際常用PBC療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，也未對(duì)患者的肝纖維化進(jìn)展情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。與筆者在PBC實(shí)際診療中使用的治療方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)存在較大差距，對(duì)臨床實(shí)踐的參考價(jià)值有限。

近來由于丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片的廣泛應(yīng)用，其在慢性膽汁淤積癥中也得到了更好的應(yīng)用?；颊叻梅奖?，依從性高，長療程應(yīng)用也變得可實(shí)現(xiàn)。因此我們對(duì)PBC患者開展了UDCA聯(lián)合SAMe治療，患者經(jīng)過2周靜脈治療后改為口服治療，鑒于Wunsch E等研究的經(jīng)驗(yàn)，我們暫定療程為24周。經(jīng)過24周治療后，采用PBC治療的早期評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)愛媛標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果提示聯(lián)合治療患者其生化學(xué)應(yīng)答率顯著高于僅UDCA的患者(92% vs 68%，P=0.034)，SAMe停藥6個(gè)月后，再次用巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，觀察組的應(yīng)答率仍高于對(duì)照組，但差異無顯著性。這一結(jié)論提示，早期應(yīng)用SAMe可改善PBC的近期效果，其治療效果即使停藥6個(gè)月后仍有一定作用；另一方面，我們也應(yīng)考慮更長療程的SAMe治療以維持治療效果。從PBC患者肝纖維化的進(jìn)展情況來看，經(jīng)聯(lián)合治療后，PBC患者的肝臟彈性硬度F值有輕度下降，但與對(duì)照組比較差異無顯著性，到治療后1年觀察組的F值也低于對(duì)照組。由于PBC的肝纖維化進(jìn)展是一個(gè)慢性過程，治療的目的是延緩其肝纖維化進(jìn)展，1年的觀察時(shí)間相對(duì)較短，需要我們長期觀察。

綜合以上分析，UDCA聯(lián)合24周SAMe治療是提高PBC患者治療效果的可能方式。但對(duì)PBC患者遠(yuǎn)期臨床效果的作用，需要進(jìn)一步的更大樣本量、更長療程的研究。