馮倩嫦 張春蘭 李凌華 張健珍 許敏 蔡衛(wèi)平

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全世界目前有1.85億丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染者[1]。我國雖屬HCV感染低流行區(qū)，抗-HCV陽性率為0.43%，但因人口基數(shù)大，HCV感染總?cè)藬?shù)約有1000萬[2，3]。HCV感染慢性化程度高，起病隱匿，是導(dǎo)致活動性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌的重要病因之一，如未及時治療，15%～30%的患者會在20年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化。自2011年第一代直接抗HCV口服藥物(direct-acting antiviral agents,DAA)問世以來[4]，抗HCV治療逐漸從以IFN為基礎(chǔ)的方案轉(zhuǎn)向全口服藥物治療方案。本研究觀察48例應(yīng)用索磷布韋(sofosbuvir，SOF)、維帕他韋(velpatasvir，VEL)治療慢性丙型肝炎的療效及安全性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2018年8月至2019年12月廣州市第八人民醫(yī)院門診就診并采用SOF/VEL治療的丙型肝炎患者48例的臨床資料。丙型肝炎診斷符合2015年更新版《丙型肝炎防治指南標(biāo)準(zhǔn)》[2]。

(一)一般情況 慢性丙型肝炎患者48例，其中男39例，女9例；年齡為(44.1±9.1)歲，范圍為23～66歲；肝硬化患者8例(16.7%)，均為Child-Pugh A級，其中6a型4例(8.3%)，1b型2例(4.2%)，3a型2例(4.2%)。

(二)基因分型 6a型24例(50.0%)，3a型14例(29.2%)，1b型5例(10.4%)，3b型4例(8.3%)，2a型1例(2.1%)。

(三)血清HCV RNA 4.09×103～8.54×107IU/mL，其中<1×104IU/mL者 2例,1×104～1×107IU/mL者36例,>1×107IU/mL 10例。8例肝硬化患者中，2例1b型HCV RNA為7.97×105～1.43×107IU/mL；2例3a型HCV RNA為1.31×106～4.14×106IU/mL；4例6a型HCV RNA為8.47×104～8.54×107IU/mL。

(四)感染途徑 有明確輸血史者5例，既往有靜脈吸毒史28例，手術(shù)前篩查發(fā)現(xiàn)2例，胃鏡檢查前篩查發(fā)現(xiàn)2例，其余11例感染途徑不詳。

(五)合并疾病 48例患者中有16例合并其他疾病，合并1種疾病10例，合并2種疾病2例，合并3種疾病2例，合并4種疾病2例，分別為：重疊感染性疾病(HBV感染1例，HIV感染1例)、消化系統(tǒng)疾病(十二指腸球部潰瘍1例，慢性胃炎1例，胃底胃冠狀靜脈曲張1例，膽囊結(jié)石1例，膽囊息肉1例，肝囊腫1例，肝血管瘤1例)、心腦血管系統(tǒng)疾病(高血壓病2例，高膽固醇癥1例，心包積液1例)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(2型糖尿病3例，糖尿病并神經(jīng)炎1例，高尿酸血癥1例)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦?；謴?fù)期1例)、泌尿系統(tǒng)疾病(腎結(jié)石1例，腎囊腫3例)、皮膚病(皮膚瘙癢癥1例，銀屑病1例)、生殖系統(tǒng)疾病(子宮肌瘤1例)、脊柱系統(tǒng)疾病(腰椎間盤突出1例，骨質(zhì)疏松1例)。

(六)聯(lián)合用藥 16例有合并癥的患者中有10例聯(lián)合其他疾病用藥：分別為抗HBV藥(恩替卡韋)、糖尿病藥(阿卡波糖、二甲雙胍、格列美脲、沙格列汀、胰島素)、糖尿病合并神經(jīng)炎藥(甲鈷胺、依帕司他、貝前列素鈉、羥苯磺酸鈣、普瑞巴林)、胃藥(鋁碳酸鎂)、痛風(fēng)藥(氨酚羥考酮、苯溴馬隆、雙氯芬酸)、抗HIV藥(拉米夫定、替諾福韋、洛匹那韋/利托那韋)、降脂藥(匹伐他汀鈣、瑞舒伐他丁)、心血管藥(利血平、阿司匹林)、骨質(zhì)疏松藥(骨化三醇)、護(hù)肝藥(復(fù)方甘草酸酐)、抗過敏藥(氯雷他定)、精神藥物(唑吡坦、阿普唑侖、氟哌噻頓)。其中合并使用1種藥物3例，2種藥物4例，3種藥物1例，7種藥物1例，9種藥物1例。

(七)血常規(guī)及肝、腎功能 血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高者28例，外周血白細(xì)胞計數(shù)<3.5×109/L者3例，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)下降者11例，血小板<100×109/L者7例，估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<90 mL/(min·1.73 m2)者2例。

二、治療方法

患者均接受SOF/VEL 400 mg/100 mg 1次/d治療，療程12周，其中2例3a型肝硬化患者與4例3b型患者聯(lián)合利巴韋林(ribavirin，RBV)1000～1200 mg/d治療12周，停藥隨訪12周。

三、檢測方法

采用COBASAmpliPrep/COBASTaqMan96全自動病毒載量分析系統(tǒng)(美國羅氏公司)定量檢測血清HCV RNA，檢測下限為15 IU/mL；采用PCR-熒光探針法檢測HCV基因型[泰普生物科學(xué)(中國)有限公司]；實時熒光定量PCR檢測血清HBV DNA，檢測下限為100 IU/mL；SYSMEX全自動血液分析儀檢測外周血常規(guī)；OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀檢測肝功能和腎功能指標(biāo)，eGFR計算方法以血Cr值為基礎(chǔ)，根據(jù)患者年齡、性別、體質(zhì)量等參數(shù)，采用MDRD簡化方程計算：eGFR=186× 血Cr(μmol/L)-1.154 ×年齡(歲)-0.203 ×0.742(女性)×1.233。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、病毒學(xué)應(yīng)答

在治療1、2、4、8和12周時，血清HCV RNA陰轉(zhuǎn)率分別為39.6%(19/48)、72.9%(35/48)、93.8%(45/48)、100.0%(48/48)和100.0%(48/48)；停藥12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(sustained virological response，SVR12)為95.8%(46/48)；其中6a型、3a型、1b型、3b型、2a型分別為22例、14例、5例、4例、1例。在治療1、2、4周時HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者SVR12均為100%，3例患者4周時未陰轉(zhuǎn)，12周時均轉(zhuǎn)陰，但僅有1例1b型女性無肝硬化患者實現(xiàn)SVR12，其基線HCV RNA為1.51×107IU/mL；2例6a型男性肝硬化患者，基線HCV RNA分別為8.54×107IU/mL、3.49×107IU/mL，停藥4周時HCV RNA分別為3.85×104IU/mL、2.01×106IU/mL；停藥12周時HCV RNA分別為8.46×104IU/mL、5.81×105IU/mL，停藥12周時HCV RNA仍為陽性，確認(rèn)復(fù)發(fā)。

48例CHC患者停藥12周SVR12為95.8%(46/48)，除6a型患者SVR12為91.7%(22/24)，其余3a、1b、3b、2a型患者SVR12均為100%。

二、生化學(xué)應(yīng)答

在治療2、4、8、12周和停藥12 周時，患者血清ALT和AST水平均低于治療前水平(P<0.01)。而2例停藥復(fù)發(fā)的患者基線ALT分別為41 U/L、116 U/L，AST分別為 93 U/L、207 U/L，治療12周時ALT分別為33 U/L、57 U/L，AST分別為 68 U/L、68 U/L，停藥4周時ALT分別為28 U/L、80 U/L，AST分別為 51 U/L、92 U/L，停藥12周時ALT分別為38 U/L、125 U/L，AST分別為 80 U/L、294 U/L。

三、藥物安全性及藥物相互作用

治療2、4、8、12周及停藥12 周時，血清WBC、HGB、PLT及eGFR水平與治療前相比無顯著變化，見表1。其中1例6a型男性患者合并高血壓、高膽固醇血癥、高尿酸血癥，治療8周時eGFR從基線100 mL/(min·1.73 m2)降至79.18 mL/(min·1.73 m2)，治療12周時降至71.23 mL/(min·1.73 m2)，未調(diào)整SOF/VEL劑量完成12周療程，停藥12周時復(fù)查eGFR恢復(fù)正常。其余47例患者在治療過程中各指標(biāo)平穩(wěn)，并未因肝硬化或其他基礎(chǔ)疾病發(fā)生不耐受的情形，治療期間無其他明顯不適癥狀。本研究中SOF/VEL治療方案與其他聯(lián)合用藥(1～9種)無藥物與藥物之間的相互作用。

表1 SOF/VEL治療48例丙型肝炎患者各時間點血常規(guī)及eGFR變化(±s)

討 論

丙型肝炎起病大多隱匿，出現(xiàn)癥狀時大部分出現(xiàn)肝功能損傷，甚至部分進(jìn)展為肝硬化或肝癌。抗HCV治療可清除HCV，或減輕HCV相關(guān)性肝損傷，阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌,改善患者的長期生存質(zhì)量。在DAA藥物上市前，大部分患者接受的是干擾素聯(lián)合RBV的治療方案，60%～80%患者可獲得SVR[5]，優(yōu)化后的治療方案SVR亦只達(dá)82.8%[6]。自2011年第一代DAA問世以來，抗HCV治療可使SVR提高到90%以上[4,7,8]，但其對于治療前患者的血常規(guī)、肝功能、肝纖維化程度、HCV基因型及基線耐藥相關(guān)突變、合并其他疾病及合并用藥等情況仍具有局限性[9,10]。

SOF作為國內(nèi)首個FDA批準(zhǔn)的對所有HCV基因型均有效的DAA[11]，大大提高了抗HCV療效。SOF為HCV RNA非結(jié)構(gòu)蛋白NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑，VEL是第二代NS5A抑制劑，對所有HCV基因型以及常見的NS5A突變和耐藥性突變均有良好的體外抗病毒活性[12,13]。本研究中SOF/VEL 12周方案顯示其能早期快速強(qiáng)效控制病毒，治療1周時已有39.6%的患者HCV RNA轉(zhuǎn)陰、2周時HCV RNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)72.9%，治療4周時HCV RNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)93.8%，療程結(jié)束時HCV RNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)100%，而治療1、2、4周時HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者均能實現(xiàn)SVR12，提示該治療方案能實現(xiàn)早期、快速應(yīng)答，同時能獲得100%的SVR12。治療4周時HCV RNA未獲得轉(zhuǎn)陰的患者SVR12只有33.3%。除6a型SVR12顯示91.7%，1b型、2a型、3a型、3b型SVR12均為100%，與國外研究報道一致[14-16]。其中18例基因3型患者(14例3a型及4例3b型)均為100%，相對于其他口服抗病毒藥物治療方案的療效明顯增高[17]，但因本研究基因3型患者的標(biāo)本量較少，需進(jìn)一步觀察。

SOF主要經(jīng)腎臟排出，因此存在慢性腎臟疾病的患者需要密切監(jiān)測腎功能[18]。本研究中有2例患者基線eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)，治療過程中監(jiān)測腎功能持續(xù)穩(wěn)定，未調(diào)整SOF/VEL劑量并完成療程，隨訪至12周各指標(biāo)仍穩(wěn)定。國外最新研究亦表明對于腎功能不全的患者(包括腎透析患者)，應(yīng)用SOF/VEL方案是安全的，不受腎功能限制，即使治療中腎功能受損，隨療程延長及治療結(jié)束可逐漸恢復(fù)[19-22]。本研究中有19例重疊感染疾病(乙型肝炎、艾滋病)及合并多種基礎(chǔ)疾病，分別聯(lián)合用藥1～9種，SOF/VEL與各合并用藥之間無藥物與藥物的相互作用。

本研究有8例合并肝硬化患者，其中1例1b型女性患者基礎(chǔ)PLT為42×109/L，在治療過程中PLT無明顯波動，停藥12周后PLT為35×109/L，提示在肝硬化且PLT低下患者中使用安全性良好。

48例患者中有3例患者在治療4周時HCV RNA未實現(xiàn)陰轉(zhuǎn)，治療8周及12周時HCV RNA定量均檢測不到，但其中2例男性6a型肝硬化患者出現(xiàn)停藥復(fù)發(fā)，其基線血常規(guī)及eGFR均正常，肝功能均有異常，HCV RNA>1×107IU/mL，在治療過程中血常規(guī)及eGFR正常，肝功能好轉(zhuǎn)，停藥4周時HCV RNA轉(zhuǎn)陽，停藥12周時HCV RNA仍為陽性，轉(zhuǎn)氨酶顯著上升。提示對于高病毒載量的6a型肝硬化患者使用SOF/VEL需密切監(jiān)測其早期病毒學(xué)應(yīng)答情況，若4周未獲得轉(zhuǎn)陰，則需考慮12周療程停藥后是否有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。有研究表明SVR與年齡無關(guān)[23]，復(fù)發(fā)可能與患者的肝硬化程度、基線病毒高載量及基因分型有關(guān)，建議高病毒載量的6a型肝硬化初治患者治療上聯(lián)合RBV或者單藥延長療程。國外有數(shù)據(jù)表明在失代償性肝硬化患者中，總體SVR為83%，延長療程至24周的SVR為86%，而加用RBV的12周療程SVR為94%[24]，但該研究的主要病例由78% 的基因1型及15%的基因3型患者組成，基因6型患者的比例小于1%。另一項來自日本的關(guān)于失代償期肝硬化丙型肝炎患者應(yīng)用SOF/VEL聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療12周，SVR均為92%，由78%基因1型及20%的基因2型患者組成[25]。在SOF/VEL的3期臨床研究中，對6a型患者都沒有加用RBV。本研究中肝硬化患者樣本量亦不足，有待進(jìn)一步擴(kuò)大丙型肝炎肝硬化患者(包括代償期和失代償期)接受DAA的臨床病例數(shù)療效觀察，以便更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用DAA治療中國丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者。

綜上所述，采用SOF/VEL治療慢性丙型肝炎患者可獲得較高的 SVR12 和生化學(xué)應(yīng)答率且安全性良好。