李 聰，彭艷艷

(河南省直第三人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是老年人常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以持續(xù)性氣流受限為主要表現(xiàn)，病情進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力及生活質(zhì)量[1-3]。COPD急性加重期是指短期內(nèi)患者咳嗽、喘息或氣短加重，痰量增多呈膿性，可伴發(fā)熱等，嚴(yán)重影響患者的呼吸功能，最終可引起呼吸衰竭，威脅患者生命安全[4-5]。有研究顯示，呼吸道感染、缺氧、炎癥等因素可引起機(jī)體凝血功能異常，使血液呈高黏滯性與高凝固性，進(jìn)一步損害患者的肺功能，導(dǎo)致疾病呈惡性循環(huán)發(fā)展[6-7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，COPD伴呼吸衰竭患者存在不同程度的血栓，且患者血栓形成是加速病情進(jìn)展的主要原因[8]?；诖耍狙芯繉?duì)COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物血漿抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)、組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的水平進(jìn)行觀察，以期為COPD的早期診斷、病情及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年12月至2019年11月河南省直第三人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科收治的老年COPD急性加重期患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者符合COPD急性加重期診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，觀察組患者符合呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)急性加重期病情<48 h；(3)年齡≥60歲；(4)入院后完善各項(xiàng)檢查，具有完整的凝血功能檢測(cè)及血?dú)夥治鼋Y(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并支氣管哮喘、肺炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等肺部疾病者；(2)合并肝、腎功能不全者；(3)合并免疫性疾病、惡性腫瘤者；(4)合并血液系統(tǒng)及其他可能引起凝血、纖溶系統(tǒng)功能異常的疾病者；(5)納入本研究前4周內(nèi)接受抗凝治療者；(6)合并呼吸系統(tǒng)以外感染者。本研究共納入老年COPD急性加重期患者174例，其中54例并發(fā)呼吸衰竭患者設(shè)為觀察組，120例未并發(fā)呼吸衰竭患者設(shè)為對(duì)照組。觀察組：男34例，女20例；年齡61～89(75.12±7.08)歲，COPD病程5～18(11.54±2.78)a，體質(zhì)量指數(shù)17～27(21.99±2.54)kg·m-2；有吸煙史者16例，無(wú)吸煙史者38例；合并癥：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病12例，糖尿病10例，高脂血癥8例。對(duì)照組：男72例，女48例；年齡62～87(74.59±6.19)歲，COPD病程4～20(12.06±3.56)a，體質(zhì)量指數(shù)18～27(22.56±2.17)kg·m-2；有吸煙史者39例，無(wú)吸煙史者81例；合并癥：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病25例，糖尿病22例，高脂血癥19例。2組患者的性別、年齡、COPD病程、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、合并癥等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，所有患者和(或)家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 血漿AT-Ⅲ、t-PA和PAI-1水平入院第2天凌晨抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，充分混勻后于常溫下3 000 r·min-1離心10 min，取血漿，置于-20 ℃冰箱保存待檢。使用CA6000自動(dòng)血凝分析儀及其配套試劑盒(日本Sysmex公司)，采用發(fā)色底物法檢測(cè)血漿AT-Ⅲ水平，酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)血漿t-PA、PAI-1水平，操作過(guò)程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.2 血?dú)夥治鋈朐旱?天抽取患者橈動(dòng)脈血5 mL，使用GEM-3000型血?dú)夥治鰞x(美國(guó)沃芬公司公司)檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)。

1.2.3 肺功能入院第2天使用MSA99型肺功能檢測(cè)儀(北京麥邦光電儀器有限公司)測(cè)定第1秒用力呼氣容積(forced expired volume in one second,FEV1)及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血漿AT-Ⅲ、t-PA和PAI-1水平的比較結(jié)果見(jiàn)表1。觀察組患者血漿AT-Ⅲ、t-PA水平顯著低于對(duì)照組，血漿PAI-1水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者血漿AT-Ⅲ、t-PA和PAI-1水平比較

2.2 2組患者PaO2、PaCO2和FEV1%pred的比較結(jié)果見(jiàn)表2。觀察組患者PaO2、FEV1%pred顯著低于對(duì)照組，PaCO2顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者PaO2、PaCO2和FEV1%pred比較

2.3 血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平與PaO2、PaCO2、FEV1%pred的相關(guān)性結(jié)果見(jiàn)表3。老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血漿AT-Ⅲ、t-PA水平與PaO2、FEV1%pred呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與PaCO2呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)；血漿PAI-1水平與PaO2、FEV1%pred呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與PaCO2呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。

表3 血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平與PaO2、PaCO2、FEV1%pred的相關(guān)性

2.4 血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平與老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭的關(guān)系結(jié)果見(jiàn)表4。Logistic回歸分析顯示，血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平與老年COPD急性加重期患者并發(fā)呼吸衰竭相關(guān)(P<0.05)。

表4 血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1與老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭的關(guān)系

2.5 不同預(yù)后老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平比較結(jié)果見(jiàn)表5。觀察組患者死亡14例(死亡組)，存活40例(存活組)；老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭死亡患者血漿AT-Ⅲ、t-PA水平顯著低于存活患者，血漿PAI-1水平顯著高于存活患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 不同預(yù)后老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平比較

2.6 血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平對(duì)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值結(jié)果見(jiàn)表6和圖1。血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1單獨(dú)檢測(cè)預(yù)測(cè)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的曲線(xiàn)下面積(area under curve,AUC)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1聯(lián)合檢測(cè)與各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)預(yù)測(cè)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的AUC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平對(duì)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1水平預(yù)測(cè)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的ROC曲線(xiàn)

2.7 老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者生存分析結(jié)果見(jiàn)圖2、圖3和圖4。Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析顯示，以血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1的截?cái)嘀禐榻?，血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1高水平患者的28 d生存率分別為87.07%(25/29)、89.29%(25/28)、58.33%(14/24)，血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1低水平患者的28 d生存率分別為60.00%(15/25)、57.69%(15/26)、86.67%(26/30)；血漿AT-Ⅲ、t-PA高水平患者的28 d生存率顯著高于低水平患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.460、7.237，P<0.05)；血漿PAI-1高水平患者的28 d生存率顯著低于低水平患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.230，P<0.05)。

圖2 不同血漿AT-Ⅲ水平患者的生存曲線(xiàn)

圖3 不同血漿t-PA水平患者的生存曲線(xiàn)

圖4 不同血漿PAI-1水平患者的生存曲線(xiàn)

3 討論

近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化加劇，COPD發(fā)病率逐年增長(zhǎng)[11]。COPD患者急性發(fā)作緩解后臨床癥狀雖有所減輕，但肺功能仍持續(xù)惡化，加之自身防御、免疫功能下降及外界各種有害因素的影響，病情常反復(fù)發(fā)作，最終可導(dǎo)致呼吸衰竭，威脅患者生命安全[12-13]。COPD的主要病理改變?yōu)榉螌?shí)質(zhì)、呼吸道、非血管系統(tǒng)的非特異性炎癥，炎癥反應(yīng)向全身血管擴(kuò)散，可造成血栓前狀態(tài)，迅速加重病情，引起心、肺衰竭，甚至誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，導(dǎo)致多器官功能衰竭[14-15]。因此，及時(shí)準(zhǔn)確掌握老年COPD急性加重期患者凝血功能狀態(tài)尤為關(guān)鍵。

AT-Ⅲ為肝素依賴(lài)性抗凝血酶蛋白，主要由肝臟合成，是血漿生理性抑制物中最重要的抗凝物質(zhì)，約占血漿生理性抗凝活性的75%，同時(shí)也是保持機(jī)體血液流動(dòng)狀態(tài)的重要因素[16]。AT-Ⅲ消耗增多或合成減少均可致使其活性下降，破壞機(jī)體凝血-抗凝血?jiǎng)討B(tài)平衡，增加患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。血栓前狀態(tài)時(shí)，由于血管內(nèi)皮損傷，局部釋放AT-Ⅲ減少，加之損傷內(nèi)皮細(xì)胞激活內(nèi)、外源性凝血途徑，促使凝血酶大量生成，同時(shí)消耗大量AT-Ⅲ，使其水平明顯下降，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓功能減弱。t-PA主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，屬于一種絲氨酸蛋白酶，其作為纖溶系統(tǒng)中主要啟動(dòng)物質(zhì)之一，可與血栓中纖維蛋白特異性結(jié)合，刺激纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，催化纖維蛋白降解，防止纖維蛋白過(guò)度沉積，促使血栓溶解，血液中t-PA水平可反映纖溶系統(tǒng)功能[17]。PAI-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和血管平滑肌細(xì)胞合成，是t-PA的抑制劑，可與t-PA一同作為纖溶系統(tǒng)中的一對(duì)作用相反的重要蛋白，對(duì)纖溶系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用。PAI-1可與t-PA以相同比例形成混合物，致使t-PA失效，從而抑制內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)。研究表明，COPD患者血漿t-PA水平下降，PAI-1水平升高，存在血管內(nèi)皮功能受損，血液處于高凝狀態(tài)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血漿AT-Ⅲ、t-PA水平顯著下降，PAI-1水平顯著升高，提示COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者凝血功能異常。COPD患者急性加重期炎癥反應(yīng)劇烈，相關(guān)炎癥因子會(huì)激活外源性凝血途徑，抑制生理性抗凝系統(tǒng)，從而致使凝血酶大量生成、纖溶活性下降、纖溶蛋白原降解減少，最終出現(xiàn)凝血功能異常；而凝血功能異?？芍率狗尾课⑿⊙ㄐ纬刹⒓又胤蝿?dòng)脈高壓，進(jìn)一步損傷患者的呼吸功能，最終導(dǎo)致呼吸衰竭，該惡性循環(huán)呈持續(xù)發(fā)展趨勢(shì)，提示患者病情越嚴(yán)重，凝血功能越差。此外，本研結(jié)果顯示，老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血漿AT-Ⅲ、t-PA水平與PaO2、FEV1%pred呈正相關(guān)，與PaCO2呈負(fù)相關(guān)；血漿PAI-1與PaO2、FEV1%pred呈負(fù)相關(guān)，與PaCO2呈正相關(guān)。這與盧險(xiǎn)峰[20]研究結(jié)果一致。當(dāng)機(jī)體凝血功能異常時(shí)，患者血液黏滯性上升，流動(dòng)性下降，紅細(xì)胞結(jié)合氧的能力下降，且更傾向于結(jié)合二氧化碳，故老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者凝血功能異常、血栓前狀態(tài)情況與酸堿平衡失調(diào)、缺氧及肺功能減退有關(guān)。

楊友新等[21]研究發(fā)現(xiàn)，凝血-纖溶-抗凝功能系統(tǒng)失衡與COPD病情發(fā)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，54例老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者中死亡14例，存活40例；死亡患者的血漿AT-Ⅲ、t-PA水平顯著低于存活患者，PAI-1水平顯著高于存活患者。隨著老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者病情加重，呼吸功能損傷加重，肺功能進(jìn)一步減退，缺氧及酸堿平衡失調(diào)嚴(yán)重，致使患者凝血-纖溶-抗凝功能系統(tǒng)失衡進(jìn)一步加劇，導(dǎo)致血漿AT-Ⅲ、t-PA水平下降及PAI-1水平升高更為明顯，死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之加大?；诖?，本研究采用ROC曲線(xiàn)分析血漿AT-Ⅲ、t-PA及PAI-1對(duì)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1單獨(dú)檢測(cè)預(yù)測(cè)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的AUC分別為0.761、0.794、0.823，均具有一定預(yù)測(cè)效能，提示檢測(cè)血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1對(duì)預(yù)測(cè)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后有一定的臨床價(jià)值，對(duì)臨床選擇治療方案、降低患者病死率具有積極意義。而三者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者預(yù)后的AUC為0.888，與各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，還需擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步證實(shí)。此外，Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析顯示，血漿AT-Ⅲ、t-PA高水平患者的28 d生存率顯著高于低水平患者，血漿PAI-1高水平患者的28 d生存率顯著低于低水平患者，提示臨床需對(duì)血漿AT-Ⅲ、t-PA低水平、PAI-1高水平患者加以重視。

綜上所述，老年COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血漿AT-Ⅲ、t-PA水平下降，PAI-1水平升高，加劇凝血-纖溶-抗凝功能系統(tǒng)失衡，血漿AT-Ⅲ、t-PA、PAI-1聯(lián)合檢測(cè)對(duì)患者預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，可指導(dǎo)臨床采取合理治療措施，改善患者預(yù)后。