侯靜文，馬曉君

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450052)

免疫檢查點抑制劑是目前最受矚目的腫瘤治療藥物之一，臨床應用越來越廣泛。免疫檢查點抑制劑在重新激活機體抗腫瘤免疫應答從而殺傷腫瘤細胞的同時，也可能會造成免疫相關不良反應，其中自身免疫性甲狀腺功能異常最常見[1]。免疫檢查點抑制劑中最易引起甲狀腺功能異常的是程序性死亡受體1抑制劑(programmed death-1，PD-1)，目前美國FDA批準用于臨床的PD-1抑制劑帕博麗珠單抗和尼羅單抗，在治療非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、胃腸道惡性腫瘤上效果顯著[2-3]。PD-1抑制劑引起的甲狀腺相關不良反應中，甲亢、甲減和自身免疫甲狀腺炎均有報道，其中甲減是最常見的[4]。一項Meta分析研究顯示，PD-1抑制劑相關甲減總體發(fā)生率為7%，免疫聯(lián)合治療較單藥治療甲減發(fā)生率明顯升高。甲亢發(fā)生率(2.8%～3.7%)明顯低于甲減，且多為甲減前的一過性變化[5-6]。目前我國的相關臨床研究較少，本研究旨在探討PD-1抑制劑治療晚期實體瘤過程中甲狀腺功能異常的發(fā)生情況及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2019年9月至2020年9月鄭州大學第一附屬醫(yī)院應用PD-1抑制劑治療的實體腫瘤患者127例，在基線水平及每周期用藥前，采集外周血檢測甲狀腺相關激素游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺素(TSH)，直至患者因病情進展、死亡等其他原因出組。入組標準：1)經(jīng)病理明確診斷實體瘤，且均經(jīng)專業(yè)腫瘤科醫(yī)生評估并同意接受PD-1抑制劑治療；2)接受程PD-1抑制劑治療前FT3、FT4、TSH均在正常范圍；3)入組前無其他免疫檢查點抑制劑預處理史，如細胞毒T淋巴細胞相關抗原4；4)均簽署知情同意書。排除標準：1)入組前已有甲狀腺相關疾??；2)病情變化需暫停程序性死亡受體1抑制劑;3)非實體腫瘤。

1.2 PD-1抑制劑治療方案所有入選患者均接受PD-1抑制劑靜脈注射,在基線和治療期間進行甲狀腺功能篩查，包括TSH、FT4和FT3的篩查。從我院病歷系統(tǒng)中檢索患者的特征，如性別、年齡、病程、實體腫瘤類型、甲狀腺彩超、糖尿病史、程序性死亡受體1抑制劑類型，基線TSH水平、用藥前手術史、化療史、放療史、腫瘤轉(zhuǎn)移史、用藥劑量等。

1.3 評判標準1)甲狀腺功能正常：試驗用藥過程中，TSH和FT4水平正常或發(fā)生短暫變化(時間短于連續(xù)2個試驗用藥周期)；2)甲狀腺功能異常：至少連續(xù)2個試驗用藥周期FT4和TSH水平異常。

1.4 甲狀腺功能異常4種臨床類型定義1)亞甲亢：TSH降低伴FT4與FT3正常；2)甲亢：TSH降低伴FT4和FT3升高；3)亞甲減：TSH升高伴FT3、FT4正常；4)甲減；TSH升高伴FT3、FT4降低。實驗室參考值:FT3 3.28～6.47 pmol/L、FT4 7.9～18.4 pmol/L、TSH 0.56～5.91 mIU/L。

2 結(jié)果

2.1 基線資料入組患者127例，年齡范圍33～81歲，中位年齡61歲，男93例，女34例，其中肺癌66例、黑色素瘤15例、其他腫瘤46例。注射常用的PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗、信迪利單抗)共91例，注射不常用的PD-1抑制劑(替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、帕博利珠單抗)共36例。

2.2 甲狀腺功能異常發(fā)病情況及臨床轉(zhuǎn)歸127例患者中，47例(37.01%)發(fā)展為甲狀腺功能異常，甲狀腺功能異常出現(xiàn)用藥周期數(shù)1～17，平均3.6。在PD-1抑制劑治療后3、6和12個周期的累積發(fā)病率分別為24.41%(31/127)、31.50%(40/127)、33.07%(42/127)。截止到觀察日期，甲亢和亞甲亢進患者中有3例恢復正常，有1例服用藥物治療；甲減和亞甲減患者有5例恢復正常，有2例服用藥物治療；所有患者均未因甲狀腺不良反應停止PD-1抑制劑治療。見表1。

表1 PD-1抑制劑治療后發(fā)生甲狀腺功能異常的臨床特點 n(%)

2.3 2組患者臨床病理特征比較甲狀腺功能正常組與甲狀腺功能異常組患者病程、甲狀腺彩超示無結(jié)節(jié)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床病理特征比較 n(%)

2.4 甲狀腺功能異常危險因素的多因素分析結(jié)果將年齡、性別、病程、實體腫瘤類型、糖尿病史、藥物類型、用藥劑量、手術史、化療史、放療史、轉(zhuǎn)移史、基線TSH水平因素進行單因素線性回歸分析，剔除年齡、糖尿病史混雜因素，其余因素納入二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：病程(≥1 a)、甲狀腺彩超示無結(jié)節(jié)、性別(女性)是甲狀腺功能異常發(fā)生的獨立風險因素，病程≥1 a、甲狀腺彩超示無結(jié)節(jié)、女性者更容易發(fā)生甲狀腺功能異常。見表3。

表3 甲狀腺功能異常危險因素的多因素分析結(jié)果

3 討論

甲狀腺功能異常是PD-1抑制劑治療中常見的免疫不良反應，其確切的機制尚不清楚，最近在正常甲狀腺的mRNA和蛋白質(zhì)水平上都檢測到PD-1配體。這表明表達PD-1抑制劑的淋巴細胞和表達PD-1配體的甲狀腺細胞之間的相互作用使得甲狀腺可以逃避自身免疫的攻擊。由PD-1抑制劑及其配體引起的這種相互作用的破壞，可能會導致甲狀腺中自身反應性T和B淋巴細胞的浸潤，最終導致甲狀腺炎[7]。一項薈萃分析表明，接受PD-1抑制劑藥物治療的患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率較高[5]。如果不及時發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能異常可能危及生命。使用免疫檢查點抑制劑方案后發(fā)生此類不良事件的發(fā)生率和風險尚不清楚，目前，國內(nèi)外對甲狀腺功能異常發(fā)生率報道存在明顯差異。因此，研究我國人群PD-1抑制劑相關甲狀腺功能異常臨床特點具有重要意義。

本研究以2019年9月至2020年9月我院收治的127例實體腫瘤患者為研究對象，經(jīng)以PD-1抑制劑為基礎免疫治療后，47例(37.01%)發(fā)展為甲狀腺功能異常，與Morganstein等[8]39%的報道相似，高于Scott等[9]9%的報道。根據(jù)PD-1抑制劑治療中甲狀腺改變的類型，觀察到不同的情況：最常見的改變是甲減(包括亞甲減)，但也有甲亢(包括亞甲亢)。在其他研究中也觀察到了類似的模式，并進行了廣泛的綜述[10-11]。誘發(fā)甲狀腺功能異?；颊咧校?4.41%為用藥后3個周期內(nèi)誘發(fā)，31.50%為6個周期內(nèi)誘發(fā)，33.07%為12個周期內(nèi)誘發(fā)，出現(xiàn)甲狀腺功能異常的中位時間為62 d。在觀察時間內(nèi)，少部分患者需要接受甲狀腺相關藥物治療，無因甲狀腺不良反應需停止PD-1抑制劑治療的患者。我們的結(jié)果與迄今為止發(fā)表的涉及最大患者系列的研究結(jié)果一致。后者的研究結(jié)果表明，從第1劑尼羅單抗或帕博麗珠單抗開始，甲狀腺功能改變的中位時間約為60 d[8, 10]。因此，建議在PD-1抑制劑治療的前幾個月，發(fā)生內(nèi)分泌毒性的風險較高，應常規(guī)進行甲狀腺功能監(jiān)測，并以較高的頻率進行監(jiān)測。

對誘發(fā)甲狀腺功能異常風險因素分析，甲狀腺功能異常組與甲狀腺功能正常組治療前藥物類型、用藥劑量、用藥前放化療史、轉(zhuǎn)移史、實體腫瘤類型、TSH水平差異無統(tǒng)計學意義。Rena等[12]研究發(fā)現(xiàn)，基線TSH升高>2.19 mIU/L的患者發(fā)生甲狀腺功能異常的發(fā)病率較高。Haruhiko等[13]的研究則認為用藥劑量可能是甲狀腺功能的危險因素。有研究[14]表明，男性相比于女性較少表現(xiàn)出與免疫抑制劑相關的內(nèi)分泌疾病，特別是甲狀腺功能異常，本研究發(fā)現(xiàn)女性是甲狀腺功能異常的危險因素，與上訴結(jié)果一致。雌激素和雄激素與免疫細胞上的特定受體結(jié)合后，可以從表型和作用2個方面影響免疫系統(tǒng)[15-16]，這使得免疫反應的差異在性別上得到了體現(xiàn)。雌激素可能增強了免疫細胞的活性，相反黃體酮和雄激素則對免疫細胞產(chǎn)生了抑制作用[15]。此外，本研究結(jié)果還顯示，實體腫瘤的類型不是發(fā)生甲狀腺功能異常的獨立危險因素，與Osorio等[17]的研究一致，接受PD-1抑制劑治療的患者甲減的發(fā)生率在不同疾病之間是一致的。甲狀腺功能異常組與甲狀腺功能正常組甲狀腺彩超示有無結(jié)節(jié)具有明顯差異，甲狀腺功能異常組無結(jié)節(jié)發(fā)病率明顯高于甲狀腺功能正常組。目前暫無使用PD-1抑制劑時，甲狀腺結(jié)節(jié)影響甲功的報道。多因素分析表明，病程(≥1 a)、甲狀腺彩超示無結(jié)節(jié)、性別(女性)是甲狀腺功能異常發(fā)生的獨立風險因素，女性、病程(≥1 a)、甲狀腺彩超示無結(jié)節(jié)更容易發(fā)生甲狀腺功能異常。

綜上所述，PD-1抑制劑所致甲狀腺功能異常在早期發(fā)病較多，但癥狀較輕。因此，建議在PD-1抑制劑治療前和治療期間密切評估甲狀腺功能，以便相關患者的護理和優(yōu)化抗腫瘤免疫治療的應用。另外，本研究存在一定的局限性。首先，這是一項單中心回顧性研究，因此，分析的性質(zhì)和對甲狀腺功能和腫瘤反應的有限綜合評估可能不足以進行準確診斷。此外，每種晚期惡性腫瘤患者樣本量都相對較小。其次，甲狀腺過氧化物酶抗體沒有常規(guī)測定，在這種情況下，是否甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的患者更容易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，還需要進一步的研究。